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    熱熔擠出工藝制備茶堿緩釋片的研究

    2020-10-21 15:01:06張俊華肖宵楊建銳
    健康必讀(上旬刊) 2020年6期
    關(guān)鍵詞:茶堿緩釋片

    張俊華 肖宵 楊建銳

    【摘??要】目的:優(yōu)化茶堿緩釋片熱熔擠出工藝。方法:通過正交試驗優(yōu)化熱熔擠出工藝的加熱溫度、螺桿轉(zhuǎn)速、切斷長度,以釋放度的線性方程相關(guān)系數(shù)R2作為考察指標(biāo),篩選出茶堿緩釋片最優(yōu)的制備工藝。結(jié)果:通過試驗確定了茶堿緩釋片熱熔擠出最佳的工藝參數(shù)為擠出溫度180-190℃、螺桿轉(zhuǎn)速30rpm、切斷長度為1.5mm。結(jié)論:茶堿緩釋片使用熱熔擠出工藝具有可連續(xù)工藝生產(chǎn)、更少的工藝步驟、可重復(fù)性高、無溶劑等優(yōu)點,可進(jìn)一步推廣用于工業(yè)化大生產(chǎn)。

    【關(guān)鍵詞】熱熔擠出;茶堿;緩釋片

    【中圖分類號】R42 ?????【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A ?????【文章編號】1672-3783(2020)06-0286-02

    熱熔擠出技術(shù)(hot melt extrusion,HME)又稱為熔融擠出技術(shù),藥物與載體輔料在一定溫度作用下成熔融狀態(tài),隨著螺桿作用進(jìn)行均勻混合,并以一定的壓力、速度和形狀擠出的一種技術(shù)[1]。熱熔擠出技術(shù)近年來在國內(nèi)制藥行業(yè)的應(yīng)用日益廣泛,與傳統(tǒng)的固體分散體制備方法相比,熱熔擠出技術(shù)具有無有機溶劑添加、重復(fù)性強和可連續(xù)生產(chǎn)等優(yōu)點[2]。

    茶堿治療血藥濃度較窄(5~20μg/mL),個體差異較大,清除率和半衰期也因人而異。普通茶堿片需日服3 次,夜間發(fā)作時用藥影響睡眠,頻繁給藥后血藥濃度容易出現(xiàn)“峰谷”現(xiàn)象,引起頭痛。惡心、失眠、抽筋及過敏等毒副作用,茶堿緩釋片可減少給藥次數(shù),有效避免血藥濃度的“峰谷”現(xiàn)象,減輕給藥后的毒副作用[3]。

    本文以無水茶堿為原料,乙基纖維素和氫化植物油為緩釋材料,羥丙甲纖維素為致孔劑,滑石粉為助流劑,乳糖、淀粉、微晶纖維素為填充劑,硬脂酸鎂為潤滑劑,利用熱熔擠出技術(shù)制備茶堿緩釋片,并通過正交試驗優(yōu)化加熱溫度、螺桿進(jìn)料速度、切斷長度,以釋放度的線性方程相關(guān)系數(shù)R2作為考察指標(biāo),篩選出茶堿緩釋片最優(yōu)的制備工藝,為進(jìn)一步利用熱熔擠出法進(jìn)行放大生產(chǎn)提供參考數(shù)據(jù)。

    1材料與儀器

    1.1儀器

    哈克 Minilab 型熱熔擠出機(美國賽默飛世爾有限公司);ZP10旋轉(zhuǎn)式壓片機(北京國藥龍立科技有限公司);Distek2500+4300智能溶出儀(美國Distek Inc);UV1601紫外分光光度計(島津Shimadzu)

    1.2材料

    無水茶堿(廠家:山東新華制藥股份有限公司,批號:19183);乳糖(廠家:江蘇道寧藥業(yè)有限公司,批號:1907011);氫化植物油(廠家:德國JRS,批號:20191005);滑石粉(廠家:廣西龍勝華美滑石開發(fā)有限公司,批號:201812092);玉米淀粉(廠家:濰坊盛泰藥業(yè)有限公司,批號:20190303);乙基纖維素(廠家:陶氏化學(xué)公司,批號:D184J9H021);羥丙纖維素(廠家:安徽山河藥用輔料股份有限公司,批號:190525);微晶纖維素(廠家:安徽山河藥用輔料股份有限公司,批號:1904123);硬脂酸鎂(廠家:安徽山河藥用輔料股份有限公司,批號:190355)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1處方組成

    2.2樣品制備方法

    茶堿、乙基纖維素、氫化植物油、滑石粉、羥丙纖維素混合均勻,加入熱熔擠出機中,設(shè)置加熱溫度在195~200°C(因素A),螺桿轉(zhuǎn)速設(shè)置為50轉(zhuǎn)/min(因素B)。擠出物冷卻后切斷為1mm(因素C),加入硬脂酸鎂、乳糖、淀粉、微晶纖維素混勻,壓片。

    2.3釋放度的測定方法

    釋放度測定按照(《中國藥典》2015年版四部通則0931第二法),以磷酸鹽緩沖溶液(取磷酸二氫鉀1.70g,磷酸氫二鈉4.48g,加水1000ml使溶解,用2mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.8)900ml為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn),依法操作,在2小時、4小時、6小時、8小時、10小時與12小時分別取溶液10ml濾過,并即時補充相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì);分別精密量取續(xù)濾液適量,用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每l ml中約含無水茶堿7μg的溶液,照紫外-可見分光光度法(《中國藥典》2015年版四部通則0401),在271mn的波長處分別測定吸光度,計算釋放度。

    2.4正交試驗設(shè)計

    2.5正交試驗結(jié)果分析

    2.7驗證試驗

    3 討論

    在熱熔擠出工藝中,加熱溫度的的設(shè)置需要根據(jù)API和處方中骨架材料的特點進(jìn)行選擇。茶堿的熔點為278℃,乙基纖維素的熔點為180℃,因此加熱溫度的設(shè)置不應(yīng)低于180℃。但加熱溫度也不是越高越好,由于處方中含有氫化植物油,其熔點較低,約為70℃,若加熱溫度大于210℃,氫化植物油容易出現(xiàn)碳化變黑,因此加熱溫度應(yīng)設(shè)置在180-210℃之間較為合適。

    在熱熔擠出工藝中,進(jìn)料速度的快慢直接影響物料在機筒內(nèi)部分布均勻性,而進(jìn)料速度由螺桿轉(zhuǎn)速進(jìn)行控制。若螺桿轉(zhuǎn)速太快,會使得物料不能充分熔融混合;若螺桿轉(zhuǎn)速太慢,會導(dǎo)致物料在機筒內(nèi)堆積從而影響生產(chǎn)效率。因此為保證物料從??跀D出時的均一性,應(yīng)保證有較均勻的進(jìn)料速度。

    在完成熱熔擠出后,擠出物經(jīng)切刀切斷為顆粒后再進(jìn)行壓片,因此切斷長度會對顆粒的流動性產(chǎn)生影響。若長度太短,顆粒粒徑太小,物料流動性較差,從而影響壓片的穩(wěn)定性;若長度太長,顆粒粒徑太大,容易造成顆粒與外加的物料粒徑差異太大而導(dǎo)致混合均勻性不好。因此為保證顆粒的均勻性和壓片的穩(wěn)定性,切斷的長度選擇要合理。

    綜上所述,本研究通過正交試驗考察加熱溫度、螺桿轉(zhuǎn)速、切斷長度3個影響因素,解決了以上工藝難點。熱熔擠出工藝具有可連續(xù)工藝生產(chǎn)、更少的工藝步驟、可重復(fù)性高、無溶劑等優(yōu)點,可進(jìn)一步推廣用于茶堿緩釋片的工業(yè)化大生產(chǎn)。

    參考文獻(xiàn)

    [1] 文中華.擠出滾圓工藝及其設(shè)備選型要素探析[J].機電信息.2018,17:1-7.

    [2] 高巖.熱熔擠出技術(shù)制備伊曲康唑固體分散體及溶出考察[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志. 2020,51(1):88-94.

    [3] 黃京山.茶堿控釋片的制備及釋放度評價[J].山東化工.2019,48(12) : 83.

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