棗仁安神膠囊治療失眠癥有效性、安全性的隨機(jī)雙盲安慰劑平行對照研究

吳時(shí)可 姜雪松

摘要?目的：探討棗仁安神膠囊治療失眠的有效性及安全性。方法：采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)。采用區(qū)組隨機(jī)化法將受試者分為對照組和觀察組，每組120例，對照組予以棗仁安神膠囊模擬劑，觀察組予以棗仁安神膠囊，2組均連續(xù)服藥4周。比較2組的臨床療效、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh?Sleep?Quality?Index，PSQI）及各因子的變化、中醫(yī)證候療效及不良事件情況。結(jié)果：觀察組的臨床有效率為86.67%，對照組的臨床有效率為50.83%，2組有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。療后觀察組PSQI評分、中醫(yī)證候療效均顯著低于對照組（P<0.05）。觀察組能夠顯著減少失眠患者的夜間覺醒的次數(shù)，與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），同時(shí)增加總睡眠時(shí)間。觀察組的不良事件發(fā)生率為11.6%，對照組的不良事件發(fā)生率為10.0%，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：棗仁安神膠囊治療失眠療效肯定，顯著緩解臨床癥狀，提高睡眠質(zhì)量，且不良反應(yīng)少。

關(guān)鍵詞?棗仁安神膠囊;失眠;臨床療效;安全性

Observation?on?the?Efficacy?and?Safety?of?Zaoren?Anshen?Capsule?in?the?Treatment?of?Insomnia

WU?Shike1，JIANG?Xuesong2

（1?The?Third?Affiliated?Hospital?of?Wenzhou?Medical?University，?Wenzhou?325200，China;?2?The?Third?Hospital?of?Quzhou，?Quzhou?324003，China?）

Abstract?Objective：To?explore?the?efficacy?and?safety?of?Zaoren?Anshen?capsule?in?the?treatment?of?insomnia.Methods：A?randomized，?double-blind，?placebo-controlled?trial?was?designed.?The?subjects?were?block-randomly?divided?into?the?observation?group?and?the?control?group?with?120?cases?each.?The?control?group?was?given?placebo，?while?the?observation?group?was?given?Zaoren?Anshen?capsules.?The?clinical?efficacy，?Pittsburgh?Sleep?Quality?Index?（PSQI），?TCM?syndromes?grade?and?adverse?events?in?the?two?groups?were?compared.?Results：The?clinical?effective?rate?of?the?observation?group?was?86.67%，?and?that?of?control?group?was?50.83%.?There?were?significant?differences（P<0.01）.?After?treatment，?the?scores?of?PSQI?and?TCM?syndromes?in?the?observation?group?were?significantly?lower?than?those?in?the?control?group?（P<0.05）.?The?number?of?nocturnal?arousal?in?observation?group?could?be?significantly?reduced，?which?was?statistically?different?from?that?in?the?control?group?（P<0.05）.?And?sleep?duration?were?increased?at?the?same?time.?There?were?no?significance?differences?in?the?incidence?of?adverse?events?（P>0.05）?between?the?observation?group?（11.6%）?and?the?control?group?（10.0%）.?Conclusion：Zaoren?Anshen?capsule?is?effective?in?the?treatment?of?insomnia，?which?can?significantly?alleviate?clinical?symptoms，?improve?sleep?quality?with?few?adverse?reactions.

Keywords?Zaoren?Anshen?capsule;?Insomnia;?Clinical?efficacy;?Clinical?safety

中圖分類號：R256.23文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2020.01.002

失眠是最為常見的睡眠障礙疾患，是一種慢性、復(fù)發(fā)性、持續(xù)性的睡眠障礙，失眠癥狀難以治愈且易復(fù)發(fā)，如今隨著生活水平大幅度提高及社會壓力日益增大，失眠癥患者比率呈現(xiàn)明顯上升趨勢，已成為現(xiàn)代社會常見流行疾病之一，嚴(yán)重影響患者的身心健康及生命質(zhì)量[1]。目前臨床治療失眠癥依然是以藥物為主，其大多是以鎮(zhèn)靜作用為目的的西藥，不可避免的具有一定不良反應(yīng)，不僅影響患者的精神狀態(tài)，甚者還會在癥狀改善后出現(xiàn)反彈，加重失眠癥狀。同時(shí)，失眠患者在長期服用西藥后易對藥物產(chǎn)生依賴性[2]，雖然新型的失眠藥物仍在研究，但臨床對于失眠的機(jī)制尚未完全明確，藥物的不良反應(yīng)仍不能完全消除，因此，具備治療失眠效果佳、不良反應(yīng)小、安全性更高等特點(diǎn)的藥物開發(fā)成為睡眠領(lǐng)域的重要任務(wù)[3]。如今，中醫(yī)藥治療逐漸受到臨床重視，其以動植物作為藥材原料，不良反應(yīng)小、綠色環(huán)保。同時(shí)中醫(yī)能夠多目標(biāo)、多角度、多位點(diǎn)調(diào)整機(jī)體功能狀態(tài)，為失眠的治療提供新途徑與新思考[4]。棗仁安神膠囊是一種純中藥制劑，具有鎮(zhèn)靜、催眠作用，用于神經(jīng)衰弱、血虛引起的失眠、頭暈等療效顯著[5]。既往亦有相關(guān)文獻(xiàn)證實(shí)[6]，棗仁安神膠囊治療失眠療效可靠，能夠改善患者癥狀，且不良反應(yīng)少，安全性較好;本研究擬采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，采用區(qū)組隨機(jī)化法，探討棗仁安神膠囊治療失眠的有效性、安全性。具體報(bào)道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?本研究病例來源于2018年3月至2019年8月，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院收治的失眠患者240例，采用隨機(jī)數(shù)字方法進(jìn)行隨機(jī)化入組，隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組120例，觀察組中男48例，女72例。年齡23～65歲，平均年齡（51.07±8.28）歲。病程1～18個(gè)月，平均病程（12.08±3.46）個(gè)月。對照組中男45例，女75例。年齡22～64歲，平均年齡（50.85±8.96）歲。病程1～18個(gè)月，平均病程（12.12±4.07）個(gè)月。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，2組在性別、年齡、病程等基線資料的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2?納入標(biāo)準(zhǔn)

符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第五版》（DSM-5）[7]中失眠障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡18～65歲;匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）評分≥8分;漢密爾頓抑郁量表（Hamilton?Depression?Rating?Scale，HDRS）評分<17分，漢密爾頓焦慮量表（Hamilton?Anxiety?Rating?Scale，HARS）評分<14分;患者知情同意并簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核、批準(zhǔn)并通過。

1.3?排除標(biāo)準(zhǔn)?睡眠呼吸暫停綜合征、不安腿綜合征等其他類型的睡眠障礙;繼發(fā)性失眠患者;合并精神疾病或心理障礙患者;應(yīng)激障礙、人格障礙;服用某種藥物后或患器質(zhì)性腦病、嚴(yán)重的軀體疾病的基礎(chǔ)上發(fā)生的失眠障礙;乙醇或藥物依賴史;惡性腫瘤、心、肝、肺、腎等臟器嚴(yán)重功能異?；蛘系K;相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查或輔助檢查明顯異常者;更年期綜合征、哺乳期或妊娠期婦女。

1.4?實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法?采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)。雙盲法設(shè)計(jì)，二級設(shè)盲。第一級為各藥物編碼所對應(yīng)的組別（A、B組），第二級為2組所對應(yīng)的處理（觀察組、對照組）。兩級盲底各一式兩份，分別單獨(dú)密封，由研究單位和申辦者保存。試驗(yàn)藥物隨機(jī)編碼為受試者唯一識別碼。指定一名試驗(yàn)用藥管理員。研究者篩選合格受試者后，由試驗(yàn)用藥管理員根據(jù)受試者入組先后順序和藥物編號從小到大順序逐例發(fā)藥。每一編碼藥物均有對應(yīng)的應(yīng)急信件，用于緊急破盲，試驗(yàn)結(jié)束后統(tǒng)一收回。采用安慰劑平行對照，棗仁安神膠囊模擬劑按照盲法由國藥集團(tuán)同濟(jì)堂（貴州）制藥有限公司要求制作安慰劑，其劑型、外觀、氣味、重量等與棗仁安神膠囊膠囊一致。并與試驗(yàn)藥物外包裝和標(biāo)簽一致，僅藥物編碼不同。

1.5?治療方法?觀察組服用棗仁安神膠囊[國藥集團(tuán)同濟(jì)堂（貴州）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20010033]，睡前30?min服用5粒;對照組則服用棗仁安神膠囊模擬劑[國藥集團(tuán)同濟(jì)堂（貴州）制藥有限公司提供]，睡前30?min服用5粒，2組均連續(xù)服藥4周。2組均進(jìn)行睡眠衛(wèi)生教育，包括睡眠環(huán)境安全、隱密性好，使患者安心入睡。維持固定的起床時(shí)間，避免晝夜節(jié)奏紊亂。避免午睡或白天小睡，睡前沖溫水澡，增強(qiáng)晚間的睡眠欲望。注意飲食調(diào)節(jié)，避免攝入咖啡因、酒、尼古丁等。

1.6?觀察指標(biāo)

1.6.1?睡眠質(zhì)量?采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）[8]評估2組患者治療前、治療2周后及治療4周后的睡眠情況，該量表共包括7個(gè)因子，每個(gè)因子得分0～3分，PSQI分值范圍0～21分，分值越高均表明睡眠質(zhì)量越差。

1.6.2?療效標(biāo)準(zhǔn)?治療結(jié)束后，依據(jù)《臨床睡眠障礙學(xué)》[9]制定療效標(biāo)準(zhǔn)：1）顯效：入睡時(shí)間<30?min，睡眠時(shí)間較治療前延長≥2?h，患者感覺良好，且PSQI≤7分;2）有效：入睡時(shí)間30～45?min，睡眠時(shí)間較治療前延長≥1?h，患者自我感覺明顯好轉(zhuǎn)，PSQI減少>30%;3）無效：入睡時(shí)間>45?min，睡眠時(shí)間較治療前延長不超過1?h或無明顯改善，患者自我感覺未見好轉(zhuǎn)，PSQI減少<25%?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/本組總例數(shù)×100%。

1.6.3?中醫(yī)證候療效評價(jià)?根據(jù)《中藥新藥治療失眠的臨床研究指導(dǎo)原則》[10]中失眠的中醫(yī)證候量表，比較2組治療前及治療4周后的中醫(yī)證候積分，以患者主觀感受評定，依據(jù)心悸、心煩、心慌、膽怯恐懼、疲倦乏力、食欲不振等癥狀予以評價(jià)，予以2分、4分、6分積分，0～2分為輕度，2～4分為中度，4～6分為重度。

1.6.4?安全性評價(jià)?治療前后2組均予以血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、大便常規(guī)、大便潛血、心電圖、血糖等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。用不良反應(yīng)量表（TESS）評價(jià)治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。比較2組不良反應(yīng)事件的發(fā)生率。

1.7?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析處理，所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，各觀察點(diǎn)的計(jì)量資料采用（±s）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組內(nèi)比較與治療前基礎(chǔ)值比較，采用配對t檢驗(yàn)。同時(shí)間點(diǎn)組間比較，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不同時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測量方差分析。計(jì)數(shù)資料采用[例（%）]進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，統(tǒng)計(jì)分析采用χ2檢驗(yàn)。

2?結(jié)果

2.1?研究完成情況?本研究共入組240例病例，220例完成整個(gè)實(shí)驗(yàn)，總失訪率為8.33%。其中觀察組有9例，對照組有11例退出。觀察組中有3例因不良反應(yīng)退出，3例由于效果不理想而退出，2例服用了其他失眠藥物，違反研究計(jì)劃，1例于不愿意繼續(xù)用藥而退出。對照組中2例由于身體不適退出，5例效果不理想退出，1例不愿繼續(xù)參加研究退出，3例服用了其他失眠藥物，違反研究計(jì)劃退出。2組出現(xiàn)的不良反應(yīng)都很輕微，停服后隨訪癥狀消失。2組完成研究的情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2?2組患者臨床療效比較?觀察組的臨床有效率為86.67%，對照組有效率為50.83%，觀察組有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=34.047，P<0.01）。見表2。

2.3?2組患者睡眠質(zhì)量比較?2組患者PSQI評分經(jīng)重復(fù)測量方差分析檢驗(yàn)，不同時(shí)間點(diǎn)PSQI評分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2組間PSQI評分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2組不同時(shí)間點(diǎn)PSQI評分變化趨勢比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4?2組患者PSQI各因子分比較?治療前2組睡眠總時(shí)間、入睡時(shí)間及夜間覺醒次數(shù)等PSQI各因子比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后觀察組睡眠總時(shí)間顯著長于對照組（P<0.05），夜間覺醒次數(shù)顯著少于對照組（P<0.05），治療后入睡時(shí)間2組都有縮短，棗仁安神膠囊觀察組可以顯著減少夜間覺醒次數(shù)，提高總睡眠時(shí)間。見表4。

2.5?2組患者中醫(yī)證候評分比較?治療前2組心悸、心煩、心慌、膽怯恐懼、疲倦乏力、食欲不振等中醫(yī)證候各積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后觀察組心悸、心煩、心慌、膽怯恐懼、疲倦乏力積分均顯著低于對照組（P<0.05）。見表5。

2.6?2組患者不良事件比較?2組患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、大便常規(guī)、大便潛血、心電圖、血糖等實(shí)驗(yàn)室檢查均無異常，觀察組的不良事件發(fā)生率為11.6%，對照組的不良事件發(fā)生率為10.0%，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.858，P=0.354，P>0.05）。見表6。

3?討論

本研究中采用的棗仁安神膠囊是屬純中藥制劑，由酸棗仁、丹參、五味子三味藥物組成，方中重用酸棗仁為君藥，用其酸、甘之性，可歸屬心、脾、肝、膽，具有收斂生津、滋補(bǔ)肝膽、寧心安神的作用，適用于虛煩難以入眠、驚悸多夢等病癥;方中丹參性苦、微寒，入心、肝經(jīng)，具有清心除煩、養(yǎng)心安神、養(yǎng)血的功效;五味子則能收斂固澀、生津除煩、寧心、益氣、補(bǔ)腎，以上諸藥合用，能夠共奏滋陰補(bǔ)腎、收斂肝陰、調(diào)和氣血、滋補(bǔ)肝腎的功效。從而達(dá)到調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽平衡、養(yǎng)心安神、促進(jìn)睡眠的目的。同時(shí)，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，酸棗仁具有明顯的抑制亢奮、鎮(zhèn)靜催眠的作用[11];丹參則具有顯著的抑制中樞興奮的作用，有效促進(jìn)患者入眠[12]。上述藥物合用，能夠抑制中樞神經(jīng)興奮，發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠的作用，且通過促進(jìn)腦部血流循環(huán)，調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)狀態(tài)，促進(jìn)睡眠，從而改善患者失眠癥狀。

本研究首次采用隨機(jī)雙盲安慰劑對照設(shè)計(jì)，研究棗仁安神膠囊治療原發(fā)性失眠的療效，本研究結(jié)果顯示，觀察組的臨床有效率顯著高于對照組，且治療2周及治療4周后，2組PSQI評分均較治療前下降，但觀察組較對照組PSQI評分改善幅度更加明顯，觀察組睡眠總時(shí)間顯著長于對照組，夜間覺醒次數(shù)顯著少于對照組，說明棗仁安神膠囊能夠改善失眠患者的睡眠質(zhì)量，延長睡眠時(shí)間，降低夜間覺醒次數(shù)，穩(wěn)定失眠患者的夜間睡眠。同時(shí)，治療后觀察組較對照組中醫(yī)證候積分下降幅度更大，提示棗仁安神膠囊可以顯著改善心悸、心煩、心慌、膽怯、乏力等臨床癥狀。由此可見，棗仁安神膠囊治療失眠療效肯定，具有較高的臨床有效率，且在改善睡眠質(zhì)量、緩解臨床癥狀方面，純中藥制劑棗仁安神膠囊具有明顯的優(yōu)勢。因此棗仁安靜膠囊治療失眠、緩解癥狀效果明確。研究顯示2組患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等實(shí)驗(yàn)室檢查均無異常。觀察組的不良事件發(fā)生率為11.60%，對照組的不良事件發(fā)生率為10.00%，雖然觀察組略高于對照組，但2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示棗仁安神膠囊治療失眠具有安全性，不會明顯增加不良反應(yīng)。

綜上所述，棗仁安神膠囊能夠緩解失眠患者癥狀，提高睡眠質(zhì)量，其治療失眠療效肯定，且不良反應(yīng)少。

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