燈盞花素預(yù)處理對腦膜瘤切除患者腦保護(hù)作用及睡眠質(zhì)量的影響

唐建成　黃煥森

摘要 目的：評價燈盞花素預(yù)處理對腦膜瘤切除術(shù)患者圍術(shù)期血清白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平及術(shù)后認(rèn)知功能和睡眠質(zhì)量的影響。方法：選取2017年7月至2018年8月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的ASA分級I-II級擇期行腦膜瘤切除術(shù)的患者40例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組20例，對照組用生理鹽水處理，觀察組用燈盞花素預(yù)處理。2組患者均采用氣管插管全身麻醉，患者于預(yù)處理完畢即刻（T1）、預(yù)處理后24?h（T2）、48?h（T4）及術(shù)后72?h（T4）抽取靜脈血，測定血清IL-6和IL-8、TNF-α水平，記錄患者生命體征：平均動脈壓（MAP）、心率（HR）、血氧飽和度（SpO2）、腦電雙頻指數(shù)（BIS）、呼末二氧化碳（PETCO2），并且分別術(shù)前1?d和術(shù)后3?d對2組患者均采用MMSE、MocA量表進(jìn)行神經(jīng)認(rèn)知功能評價及評估匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評估。結(jié)果：2組患者年齡、身高、體質(zhì)量、ASA分級、術(shù)前匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），觀察組IL-6和IL-8、TNF-α的水平明顯低于對照組（P<0.05），觀察組與對照組患者術(shù)后認(rèn)知功能均有所損害，但觀察組患者術(shù)后認(rèn)知功能評分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。結(jié)論：燈盞花素預(yù)處理可以降低腦膜瘤切除術(shù)患者血清中IL-6和IL-8、TNF-α水平，可以改善患者術(shù)后認(rèn)知功能及術(shù)后睡眠質(zhì)量。

關(guān)鍵詞 燈盞花素;腦膜瘤;認(rèn)知功能;匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)

Effects?of?Breviscapine?Pretreatment?on?Brain?Protection?and?Sleep?Quality?in?Patients?with?Meningioma?Resection

TANG?Jiancheng，HUANG?Huansen

（Department?of?Anesthesiology，The?Second?Affiliated?Hospital?of?Guangzhou?Medical?University，Guangzhou?510260，China）

Abstract Objective：To?evaluate?the?effects?of?breviscapine?pretreatment?on?serum?levels?of?interleukin6（IL-6），interleukin8（IL-8）and?TNF-a（TNF-a）and?postoperative?cognitive?function?and?sleep?in?patients?undergoing?meningioma?resection.Methods：Forty?received?elective?meningioma?resection?patients?of?ASA?grade?I-II?were?randomly?divided?into?two?groups：Breviscapine?pretreatment?group（D?group）and?Control?group（C?group）.Both?groups?received?general?anesthesia?with?endotracheal?intubation，Venous?blood?was?extracted?immediately?after?pretreatment（T1），24?h?after?pretreatment（T2），48?h?after?pretreatment（T4）and?72?h?after?pretreatment（T4），then?injected?into?a?tube?for?centrifugation，serum?was?separated，stored?at-80?℃，and?the?levels?of?IL-6，IL-8?and?TNF-a?were?determined?by?radioimmunoassay.Cognitive?function?was?evaluated?on?the?first?day?and?the?third?day?after?surgery.Record?the?patients?average?arterial?pressure（MAP），heart?rate（HR），oxygen?saturation（SpO2），bispectral?index（BIS）.Results：The?levels?of?IL-6，IL-8?and?TNF-a?in?group?D?were?significantly?lower?than?those?in?group?C（P<0.05）.Conclusion：Breviscapine?pretreatment?can?reduce?serum?levels?of?IL-6，IL-8?and?TNF-a?in?patients?with?meningioma?resection，and?improve?postoperative?cognitive?function?and?sleep.

Keywords Breviscapine;Meningioma;Cognitive?function;Pittsburgh?sleep?quality

中圖分類號：R742;R338.63文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2020.02.001

腦膜瘤是常見的神經(jīng)外科原發(fā)性腫瘤，約占顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的30%，年發(fā)病率為7.61/10萬[1]。腦膜瘤在病理上以良性居多（WHOⅠ級），只有少部分是惡性的（WHOⅡ/Ⅲ級）。相關(guān)報道證實(shí)[2]，我國腦膜瘤的發(fā)病率隨著老齡化的到來逐年增高。大部分腦膜瘤可以通過手術(shù)切除治愈，但手術(shù)本身帶來的腦組織、大腦皮質(zhì)的創(chuàng)傷及麻醉因素引起的術(shù)后認(rèn)知功能障礙（Postoperative?Cognitive?Dysfunction，POCD）成為影響患者術(shù)后生命質(zhì)量的一大難題。圍術(shù)期麻醉醫(yī)生是否可以通過預(yù)防措施緩解患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙是亟待解決的臨床難題。將中醫(yī)中藥引入到臨床應(yīng)用起到圍術(shù)期腦保護(hù)作用，改善患者術(shù)后認(rèn)知功能是符合國情和廣大患者的利益一項(xiàng)舉措。本試驗(yàn)將在患者入院后進(jìn)行燈盞花素預(yù)處理，探討其對患者術(shù)后神經(jīng)炎癥、認(rèn)知功能及睡眠質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年7月至2018年8月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的ASAI-II級擇期行腦膜瘤切除術(shù)的患者40例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組20例。對照組中男10例，女10例，年齡38～60歲，平均年齡（49±6）歲，體質(zhì)量55～72?kg，平均體質(zhì)量（66.3±3.9）kg;ASA分級I級18例，II級1例;觀察組中男11例，女9例，年齡37～63歲，平均年齡（47±5）歲，體質(zhì)量52～71?kg，平均體質(zhì)量（64.9±3.2）kg;ASA分級I級18例，II級2例;2組患者性別、年齡、體質(zhì)量和ASA分級等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并與患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有患者術(shù)前無嚴(yán)重心、肺、肝、腎等疾病，無神經(jīng)、精神病史、無手術(shù)麻醉史，HB>120?g/L，血細(xì)胞比容（Hematocrit，HCT）>34%。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 精神分裂癥，癲癇，昏迷，癡呆，語言障礙者。

1.4 麻醉方法 觀察組：術(shù)前7?d連續(xù)靜脈注射燈盞花素50?mg+5%葡萄糖注射液250?mL，對照組術(shù)前7?d連續(xù)給予同等劑量的生理鹽水。麻醉誘導(dǎo)：2組的誘導(dǎo)藥物均為咪達(dá)唑侖0.05?mg/kg、依托咪酯0.4?mg/kg、舒芬太尼0.4?μg/kg、羅庫溴銨1?mg/kg，麻醉誘導(dǎo)后行氣管插管。麻醉維持：七氟醚1%～2%、丙泊酚5～8?mg/（kg·h）、瑞芬太尼10～15?μg/（kg·h）和羅庫溴銨0.3～0.4?mg/（kg·h）。手術(shù)結(jié)束前適時停用羅庫溴銨。術(shù)中維持呼氣末二氧化碳分壓為35～40?mm?Hg（1?mm?Hg=0.133?kPa），腦電雙頻譜指數(shù)（BIS）值在35～55之間。

1.5 標(biāo)本采集 2組患者均于預(yù)處理完畢即刻（T1）及預(yù)處理后24?h（T2）、48?h（T4）及術(shù)后72?h（T4）同步抽取靜脈血，注入試管離心，分離血清，-80?℃保存，1個月內(nèi)采用放射免疫的方法測定IL-6和IL-8、TNF-α水平。記錄患者生命體征：平均動脈壓（MAP）、心率（HR）、血氧飽和度（SpO2）、腦電雙頻指數(shù)（BIS）值。

1.6 認(rèn)知功能評價 在術(shù)前1?d和術(shù)后3?d采用簡易精神狀態(tài)量表（Mini?Mental?State?Examination）MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal?Cognitive?Assessment）MoCA量表對2組患者均進(jìn)行認(rèn)知功能評價。MMSE量表對患者的認(rèn)知功能障礙評分，評分在10?min之內(nèi)完成，由心理測評人員對患者提問給分。此量表的評分要依據(jù)這幾點(diǎn)來進(jìn)行：定向力、注意力、計算力、回憶、語言和記憶力最高得分為30，分值在24～27分之間為輕度認(rèn)知障礙，19～23分之間為中度認(rèn)知障礙，在0～18分之間為重度認(rèn)知障礙。測驗(yàn)成績與文化水平密切相關(guān)，正常界值劃分標(biāo)準(zhǔn)為：文盲>17分，小學(xué)>20分，中學(xué)>22分，大學(xué)組>24分。MoCA評估是一個用來對認(rèn)知功能異常進(jìn)行快速篩查的評定工具。包括了注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計算和定向力等8個認(rèn)知領(lǐng)域的11個檢查項(xiàng)目。總分30分，≥26分正常，其敏感性高，覆蓋重要的認(rèn)知領(lǐng)域，測試時間短，適合臨床運(yùn)用。本研究納入患者文化程度均在中學(xué)以上。

1.7 匹茲堡睡眠指數(shù)評估 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh?Sleep?Quality?Index，PSQI）是目前使用最廣泛的評價睡眠障礙自評量表，其該量表適用于睡眠障礙患者、精神障礙患者評價睡眠質(zhì)量，同時也適用于一般人睡眠質(zhì)量的評估。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS?17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計量資料均進(jìn)行正態(tài)性和Levene方差齊性檢驗(yàn)。組內(nèi)采樣點(diǎn)前后，組間采樣點(diǎn)比較采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢驗(yàn)指標(biāo) 2組患者抽血的IL-6、IL-8和TNF-α水平在T1時差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），在T2、T3和T4時刻，觀察組以上化驗(yàn)指標(biāo)明顯低于對照組（P<0.05）。2組患者在T2、T3和T4時刻，IL-6、IL-8和TNF-α水平均明顯高于T1時刻（P<0.05）。見表1。

2.2 神經(jīng)精神功能測試比較 2組患者術(shù)前1?d的神經(jīng)精神測試評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。術(shù)后3?d?2組患者M(jìn)MSE量表評分明顯較術(shù)前1?d降低（P<0.05）。與觀察組比較，對照組3?d?MMSE量表評分更低（P<0.05）。術(shù)后3?d?POCD發(fā)生率比較，對照組術(shù)后POCD的發(fā)生率明顯高于觀察組（P<0.05），2組患者術(shù)前匹茲堡睡眠指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），術(shù)后燈盞花素組明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表2。

3 討論

神經(jīng)外科手術(shù)術(shù)后患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一是術(shù)后認(rèn)知功能障礙，還會影響患者術(shù)后的睡眠質(zhì)量。睡眠是人體不可或缺的生理過程。睡眠障礙可能會延緩組織修復(fù)、減低細(xì)胞免疫功能。這些狀況的發(fā)生和發(fā)展跟炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激關(guān)系密切[4]。炎性反應(yīng)通過釋放外周炎性因子（IL-6、IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）參與了認(rèn)知功能減退。同時大量研究證實(shí)此類細(xì)胞因子在睡眠障礙患者中起著至關(guān)重要的作用。因此，圍術(shù)期可以通過減輕神經(jīng)炎癥而達(dá)到有效防治POCD、睡眠障礙的發(fā)生和發(fā)展。

目前，手術(shù)切除腫瘤仍是治療腦膜瘤主要的方法。中樞神經(jīng)系統(tǒng)手術(shù)更容易導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性反應(yīng)，進(jìn)而誘發(fā)術(shù)后認(rèn)知功能障礙。本研究選擇的2組腦膜瘤患者在年齡、性別、體質(zhì)量、手術(shù)方式、手術(shù)時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，并且2組患者的手術(shù)均有同一組外科醫(yī)生完成，麻醉及神經(jīng)功能評分均由同一麻醉醫(yī)生完成。

由于腦膜瘤所在部位通常有動靜脈雙系統(tǒng)供血，血供異常豐富，術(shù)者通常會采用壓迫、電凝、使用止血材料等方式止血，止血過程容易導(dǎo)致腦組織局部缺血及再灌注損傷。損傷后，腦組織易釋放白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素8（IL-8）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）。IL-6和IL-8是一類促炎因子，在機(jī)體組織受到損傷時表達(dá)增加明顯。本研究中，患者術(shù)后IL-6和IL-8表達(dá)均明顯增加，但對照組增加更為明顯，這表明燈盞花素在降低組織缺血再灌注損傷方面起到了保護(hù)作用。TNF-α是機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)時的重要調(diào)節(jié)物質(zhì)，它是機(jī)體創(chuàng)傷后較早出現(xiàn)的炎性因子，可以有效反應(yīng)機(jī)體的損傷程度。Bessler等[5]在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者外周血中單核細(xì)胞分泌的TNF-α比對照組增高;Dobbs等[6]檢測TNF-α濃度在帕金森患者血清中也顯著增高。

本研究中，術(shù)后患者的IL-6、IL-8和TNF-α水平明顯高于術(shù)前，術(shù)后同一時間點(diǎn)對照組患者的IL-6、IL-8和TNF-α水平明顯高于觀察組。因此，可以推斷燈盞花素預(yù)處理可以減少炎性因子釋放，從而減輕患者全身炎性反應(yīng)。燈盞花素是菊科植物短亭飛蓬的干燥全草，具有活血化瘀、消炎止痛、通經(jīng)活絡(luò)的作用，從而改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)血脂起到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的目的，可以很好的干預(yù)缺血性腦卒中、心肌缺血[7-8]。燈盞花素可以通過多種途徑實(shí)現(xiàn)對缺血腦組織的改善作用。動物實(shí)驗(yàn)表明[9]，燈盞花素可以有效改善大腦中動脈梗死大鼠缺血/再灌注損傷的結(jié)局，減輕腦組織的缺血損傷程度。另有類似的研[10]中，燈盞花素可以通過降低腦組織水量、提高腦組織Na+-K+-ATPase及SOD、過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性，防治腦組織因缺血再灌注導(dǎo)致的損傷。

魏娟等[11]使用簡易精神狀態(tài)檢查表MMSE評價燈盞花素注射液對腦梗死患者認(rèn)知功能的影響，結(jié)果顯示燈盞花素注射液組的量表評分明顯優(yōu)于對照組，腦梗死患者的認(rèn)知功能得到顯著提高，與本研究結(jié)果一致。術(shù)后睡眠障礙（如入睡困難、失眠、易醒、多夢、睡眠時間短等）受到多種因素影響，其中手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)后疼痛、應(yīng)激反應(yīng)都會參與其中。IFERGANE[12]等發(fā)現(xiàn)，腦損傷后患者的睡眠障礙與IL-6、TNF-a水平密切相關(guān)。腦損傷后引起的炎性反應(yīng)，可以導(dǎo)致患者睡眠結(jié)構(gòu)和質(zhì)量的改變，進(jìn)一步導(dǎo)致了睡眠障礙。IL-6是一種多功能細(xì)胞因子，除了參與免疫反應(yīng)外，還是中樞神經(jīng)及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)遞質(zhì)，現(xiàn)已證實(shí)其在睡眠調(diào)節(jié)中起著一定作用，在嗜睡病及肥胖患者血清中IL-6水平明顯增高[13-14]。TNF-a也是影響睡眠的重要因子之一，可以使REM（Rapid?Eye?Movement）減少，N-REM（Non-Rapid?Eye?Movement）增加[15]。這些研究跟本試驗(yàn)結(jié)果一致，從而證明了燈盞花素可以通過抑制患者中樞炎性反應(yīng)改善患者睡眠質(zhì)量。

POCD是指患者在麻醉、手術(shù)后出現(xiàn)的記憶力、集中力、信息處理能力等大腦高級皮層功能的輕微損害，屬于輕度神經(jīng)認(rèn)知紊亂[16]。一般POCD的發(fā)病高峰在術(shù)后1～3?d[17]，考慮到顱腦手術(shù)部位的特殊性，避免患者病情和麻醉藥物代謝對患者術(shù)后短期認(rèn)知功能受的影響，本研究在術(shù)后3?d繼續(xù)對患者認(rèn)知功能進(jìn)行觀察。2組患者術(shù)前神經(jīng)精神功能評分無明顯差異，排除了術(shù)前認(rèn)知功能差異對試驗(yàn)結(jié)果的影響。然而，2組患者術(shù)后3?d多項(xiàng)評分降低，表明麻醉和手術(shù)對患者認(rèn)知功能產(chǎn)生了影響。而觀察組患者術(shù)后3?d數(shù)字累加、數(shù)字廣度（順向與逆向）、視覺再生評分明顯高于對照組（P<0.05），提示燈盞花素預(yù)處理對患者認(rèn)知功能有一定的改善作用，從而降低了術(shù)后3?d?POCD的發(fā)生率。

總之，本研究表明術(shù)前使用燈盞花素預(yù)處理可以有效抑制腦膜瘤患者圍術(shù)期促炎因子TNF-a、IL-6和IL-8的表達(dá)，減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)，改善患者術(shù)后認(rèn)知功能，提高患者睡眠質(zhì)量，值得臨床推廣使用。

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