李蘭娟院士及其團隊的科技創(chuàng)新和其專利成果分析

賈星航 宋如生

摘要：本文對李蘭娟院士及其團隊在人工肝相關(guān)裝置、感染微生態(tài)學和傳染病檢測等領(lǐng)域取得的主要專利成果進行分析。通過對專利申請的申請趨勢、審查結(jié)論及法律狀態(tài)、主要申請人、主分類號和海外布局等情況進行了研究，對其專利申請中涉及的重點技術(shù)進行了分析。力圖全面系統(tǒng)地反映該團隊的專利技術(shù)的發(fā)展及現(xiàn)狀，以期對我國相應(yīng)產(chǎn)業(yè)研究、發(fā)展、成果運用提供借鑒和參考。

關(guān)鍵詞：李蘭娟;專利;人工肝;感染微生態(tài)學

中圖分類號：R318 文獻標識碼：A 文章編號：1003-5168（2020）06-0050-08

1 引言

2020年春節(jié)前夕，新型冠狀病毒肺炎在武漢集中爆發(fā)，為阻斷疫情向全國蔓延，李蘭娟院士率先提出武漢封城的建議。事實證明，封城建議對延緩和阻斷疫情傳播起到了極大地作用。

李蘭娟，中國工程院院士，浙江大學教授、主任醫(yī)師、博士生導師?，F(xiàn)為傳染病診治國家重點實驗室主任，感染性疾病診治協(xié)同創(chuàng)新中心主任，兼任教育部科技委生物與醫(yī)學學部主任，中華預(yù)防醫(yī)學會副會長等。承擔了國家“863”“973”“十五”攻關(guān)、國家自然科學基金重點項目等課題20余項，發(fā)表論文400余篇。獲國家科技進步獎一等獎2項、國家科技進步獎（創(chuàng)新團隊獎）1項、國家科技進步獎二等獎2項、浙江省科技進步獎一等獎6項。獲“全國優(yōu)秀科技工作者”和“全國杰出專業(yè)技術(shù)人才”稱號、何梁何利基金科技進步獎、光華工程科技獎等[1]。

對李蘭娟院士及其團隊的主要科學技術(shù)成就和專利技術(shù)進行分析，有助于對我國應(yīng)對各種突發(fā)公共衛(wèi)生事件，并借此對我國相應(yīng)產(chǎn)業(yè)未來的研究、發(fā)展、成果運用提供借鑒和參考。

2 李蘭娟院士的主要科學技術(shù)成就

自1986年開始，李蘭娟團隊就開展了人工肝治療肝衰竭的研究，并成功創(chuàng)建獨特有效的李氏人工肝系統(tǒng)，該研究成果于1998年獲得國家科技進步獎二等獎。經(jīng)改進的非生物型人工肝系統(tǒng)，使急性、亞急性重型肝炎的病死率由88.1%顯著降至21.1%，慢性重型肝炎的病死率由84.6%顯著降至56.6%[2]，為普及人工肝技術(shù)，該團隊成立人工肝培訓中心、舉辦全國及國際性人工肝學術(shù)會議和繼續(xù)教育學習班，毫無保留地向全國各省市醫(yī)院進行推廣李氏人工肝治療方法。

1994年，建立感染微生態(tài)學，從微生態(tài)角度審視感染的發(fā)生、發(fā)展和結(jié)局，率先全面揭示肝病腸道微生態(tài)宏基因組變化規(guī)律，創(chuàng)立微生態(tài)干預(yù)防治重癥肝病新策略;并發(fā)現(xiàn)了微生態(tài)失衡在重癥肝病發(fā)生發(fā)展中的作用機制，成功培育當時國內(nèi)唯一的無菌大鼠并通過國家鑒定，為腸道微生態(tài)-代謝-免疫-感染的互動關(guān)系研究提供高等級動物平臺。揭示耐藥規(guī)律，及時準確檢測耐藥菌，為合理應(yīng)用抗菌藥物提供感染微生態(tài)學依據(jù)。該技術(shù)成果榮獲2007年國家科技進步二等獎。

近年來承擔SARS、手足口病、地震災(zāi)后防疫、甲型H1N1等傳染病診治研究任務(wù)，尤其在防控人感染H7N9禽流感救治研究中取得眾多原創(chuàng)性成果。首次揭示人感染H7N9禽流感病毒重癥患者中的“細胞因子風暴”是疾病重癥化的主要因素。采用人工肝血液凈化系統(tǒng)（簡稱人工肝）能清除炎癥因子，阻斷“細胞因子風暴”，減輕炎癥反應(yīng)對機體的損傷。在救治人感染H7N9禽流感危重病人方面，創(chuàng)造性提出了“四抗二平衡”的救治策略，顯著降低了病死率[3]。并且，“四抗二平衡”技術(shù)納入《國家人感染H7N9禽流感防治指南》和世界衛(wèi)生組織臨床救治指南，“以防控人感染H7N9禽流感為代表的新發(fā)傳染病防治體系重大創(chuàng)新和技術(shù)突破項目”榮獲2017年度國家科學技術(shù)進步獎特等獎。

在此次抗擊新冠疫情中，該團隊不僅積極為國建言獻策，更是深入臨床一線紅區(qū)救治重癥患者，尤其是2019冠狀病毒病診療浙江經(jīng)驗，通過多學科協(xié)作個性化治療，以“四抗二平衡”為重點的綜合治療提高治愈率、降低病死率[4]。為我國成功應(yīng)對2019冠狀病毒病、保障社會穩(wěn)定與經(jīng)濟發(fā)展做出了重大貢獻。

3 數(shù)據(jù)來源及分析工具

利用在incoPat數(shù)據(jù)庫中，以發(fā)明人/申請人“李蘭娟”為入口進行檢索，日期截至2020年2月22日，經(jīng)人工篩選去噪，獲得167件專利申請。本文采用Excel為主要分析軟件結(jié)合手工標引，對李蘭娟院士及其團隊的專利申請概況、專利技術(shù)分布及重點技術(shù)等方面進行分析。

4 李蘭娟院士及其團隊的專利申請概括分析

4.1 申請趨勢分析

以時間為脈絡(luò)，分析該團隊所有專利申請的變化趨勢。從圖1可以看出，在2003年該團隊就開始著手專利布局，提交了第一件人工肝支持裝置的專利申請。由于人工肝治療方法突出療效，該團隊在2004—2018年期間共計申請44件涉及人工肝領(lǐng)域的專利申請，尤其是2009年專利申請數(shù)量高達10件。從申請類型來看，隨著產(chǎn)品研發(fā)的成熟化，該團隊的專利申請呈現(xiàn)出由實用新型向發(fā)明專利申請進行保護的變化，尤其是2015年以后，該團隊全部專利申請的類型均是發(fā)明專利申請。

4.2 專利申請審查結(jié)論及法律狀態(tài)

李蘭娟院士及其團隊提交的167件專利申請中，包括發(fā)明專利申請145件、實用新型專利申請21件（全部授權(quán)，目前有5件專利權(quán)有效）、外觀設(shè)計專利申請1件（已失效），總授權(quán)率為61%。145件發(fā)明專利申請中，在審38件，已結(jié)案107件。在已審結(jié)的107件發(fā)明專利申請中，80件發(fā)明專利獲得授權(quán)，授權(quán)率為75%。在已授權(quán)的發(fā)明專利中，75件維持專利權(quán)有效狀態(tài)。

4.3 主要申請人分析

從申請人提出的專利申請數(shù)量入手，對李蘭娟院士及其團隊的主要專利申請人進行了分析，如圖3所示，浙江大學和浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院是該團隊所在的機構(gòu)，貢獻了絕大多數(shù)的專利申請。威海威高生命科技有限公司隸屬于威高集團，是該團隊研發(fā)的血漿置換吸附過濾相關(guān)專利的轉(zhuǎn)化基地。杭州華卓信息科技有限公司是該團隊在開發(fā)智能人工智能醫(yī)療體系的轉(zhuǎn)化基地。個人專利申請主要是以翁炳煥為主，分析發(fā)現(xiàn)處于有效狀態(tài)的專利共計30件，有11件專利申請在授權(quán)后進行了專利權(quán)轉(zhuǎn)讓。其中，受讓人為杭州同創(chuàng)醫(yī)學檢驗實驗室有限公司、浙江同創(chuàng)醫(yī)療科技有限公司和紹興同創(chuàng)醫(yī)學檢驗所有限公司均是隸屬于由院士團隊發(fā)起創(chuàng)辦的樹蘭醫(yī)療集團，也是李蘭娟院士及其團隊的產(chǎn)學研轉(zhuǎn)化基地。除此之外，該團隊與杭州博賽基因診斷技術(shù)有限公司合作開發(fā)的SARS病毒的基因檢測試劑盒。另外，該團隊還與廈門大學進行合作開發(fā)了一種利用干細胞構(gòu)建的人源化乙型肝炎鼠模型，對于慢性乙型肝炎藥物的研發(fā)具有重大意義。

4.4 主分類號分析

對李蘭娟院士及其團隊的發(fā)明及實用新型專利申請的IPC主分類號所屬小類進行統(tǒng)計，初步分析該團隊專利技術(shù)所屬的領(lǐng)域。由圖5可知，A61M（涉及將介質(zhì)輸入人體內(nèi)或輸?shù)饺梭w上的器械;為轉(zhuǎn)移人體介質(zhì)或為從人體內(nèi)取出介質(zhì)的器械;用于產(chǎn)生或結(jié)束睡眠或昏迷的器械）、C12N（微生物或酶;其組合物;繁殖、保藏或維持微生物;變異或遺傳工程;培養(yǎng)基）和C12Q（包含酶、核酸或微生物的測定或檢驗方法;其所用的組合物或試紙;這種組合物的制備方法;在微生物學方法或酶學方法中的條件反應(yīng)控制）的專利申請占比超過60%。通過主分類號占比情況初步可以判定，該團隊在儀器裝置、微生物及其檢測等領(lǐng)域投入了大量的研究精力，為疾病的早期診斷和后期治療提供了強有力的科研保障。

4.5 海外專利布局情況

從表1可知，李蘭娟院士及其團隊有5件專利進行了海外專利布局。在技術(shù)方面，涉及人源化肝炎鼠模型、生物反應(yīng)器和藥劑領(lǐng)域的專利申請。除CN201610125231.4外，其余專利申請的同族申請均進入美國。

5 李蘭娟院士及其團隊的專利技術(shù)分析

除去外觀設(shè)計，針對李蘭娟院士及其團隊在CNABS庫中的166件發(fā)明及實用新型專利申請的技術(shù)、功效和審查狀態(tài)進行人工標引，獲得圖6。由圖6可知，用于個體防治的儀器設(shè)備和用于診斷檢測的操作方法是該團隊布局最多的專利技術(shù)，此外在科學研究和智能醫(yī)療領(lǐng)域，該團隊也進行了大量研究和專利布局。針對此，下文僅針對用于個體防治的儀器設(shè)備和用于診斷檢測的操作方法中的重點技術(shù)做詳細的進一步分析。

5.1 人工肝領(lǐng)域

人工肝是暫時替代肝臟部分功能的體外支持系統(tǒng)，按類型分為：非生物型人工肝、生物型人工肝和混合型人工肝。其中后兩類是李蘭娟院士的主要科研攻關(guān)方向。通過對該團隊的專利申請分析，發(fā)現(xiàn)在該團隊的166件發(fā)明及實用新型專利申請中，涉及人工肝的相關(guān)專利申請共計45件，占比約27%，其中31件獲得授權(quán)，授權(quán)率高達68%。在這31件授權(quán)專利中，有17件處于專利權(quán)有效狀態(tài)，其中涉及發(fā)明專利15件，實用新型2件。對上述17件有效專利作技術(shù)特征進一步的細分，得到圖7。由圖可知，李蘭娟院士及其團隊主要是圍繞生物反應(yīng)器、儲液池等方面進行專利技術(shù)研發(fā)。

5.1.1 重點技術(shù)-生物反應(yīng)器。在人工肝領(lǐng)域，生物反應(yīng)器作為生物型和混合型人工肝治療的核心裝置，不僅為外源性肝細胞和患者血液或血漿提供物質(zhì)交換的場所，又為肝細胞提供適宜的生長環(huán)境。因此，該在生物反應(yīng)器方面的專利布局最為集中，在2007—2011年期間內(nèi)共計布局了10件相關(guān)專利，可以劃分為三個方向：細胞包裹/懸浮型生物反應(yīng)器、灌流床式/支架型生物反應(yīng)器和其他類型的生物反應(yīng)器。

5.1.1.1 細胞包裹/懸浮型生物反應(yīng)器。傳統(tǒng)的微囊化肝細胞生物反應(yīng)器經(jīng)放大后會存在灌流死腔，導致大量微囊化的肝細胞低灌注狀態(tài)，甚至無效灌流，并且灌流液的高剪切力也會損傷固定化的微囊化肝細胞。針對此，李蘭娟院士及其團隊對細胞包裹/懸浮型生物反應(yīng)器的結(jié)構(gòu)進行了改進，分別提出了微囊懸浮型流化床式生物反應(yīng)器（CN200710070279.0）、微囊懸浮型攪拌池式生物反應(yīng)器（CN200910155040.2）、集成式微囊懸浮型流化床式生物反應(yīng)器（CN201110114838.X）。其中，微囊懸浮型流化床式生物反應(yīng)器的特點是采用漏斗形狀流化床式反應(yīng)器，在漏斗型反應(yīng)器兩端有緩沖區(qū)，使其液流相對比較平穩(wěn)，有利微囊做拋物線循環(huán)運動，更有利物質(zhì)進行交換。然而，微囊懸浮型生物反應(yīng)器微囊懸浮型生物反應(yīng)器是需有一個泵以更大的泵速帶動血漿形成充分的流速，因此，必須配備一儲液池，在來自人體的低速血漿泵速與推動微囊灌流的高速泵速之間起到一定的緩沖作用。儲液池的設(shè)置勢必增加了體外流出的血漿量，對于治療對象總的血漿容量的要求有所提高，從而限制了人工肝治療的適用范圍。基于此，該團隊相繼開發(fā)了微囊懸浮型攪拌池式生物反應(yīng)器，該類生物反應(yīng)器呈立體圓柱型，既借助氣壓平衡孔起到普通儲液池的緩沖作用，減少了整個系統(tǒng)中儲液池的配置，從而減少了體外流出的血漿容量，降低了治療過程中治療對象的血容量改變帶來的危險，使得整個人工肝治療過程中的安全性得到增加;又通過磁力攪拌作用使得反應(yīng)器內(nèi)微囊成懸浮流動狀態(tài)，從而充分與重肝血漿相互作用，更加有效的發(fā)揮生物人工肝的治療作用。在臨床實踐過程中，微囊懸浮型流化床式生物反應(yīng)器組成的新生物人工肝系統(tǒng)還需要外設(shè)的儲液池和氧合器以及更大的恒溫箱來放置上述裝置，使得操作繁瑣、空間占用較大、不利于臨床治療的有效開展。針對此，該團隊相繼開發(fā)了一種集成式微囊懸浮型流化床式生物反應(yīng)器，該類生物反應(yīng)器保留了微囊懸浮型流化床式生物反應(yīng)器的漏斗型空間結(jié)構(gòu)，把儲液池和氧合器設(shè)計整合在反應(yīng)器當中。從而實現(xiàn)血漿（或液體）循環(huán)灌流于反應(yīng)器，并且灌流速度不受從治療對象體內(nèi)引出的血漿的流速限制，推動微囊充分懸浮流化、物質(zhì)充分地交換，還可向反應(yīng)器內(nèi)微囊化肝細胞適度供氧。

5.1.1.2 灌流床式/支架型生物反應(yīng)器。李蘭娟院士及其團隊對灌流床式/支架型生物反應(yīng)器也做了結(jié)構(gòu)改進和專利布局。最初進行專利保護的是填充支架灌流型生物反應(yīng)器（CN200710070817.6），該生物反應(yīng)器中采用的肝細胞支架材料是殼聚糖或海藻酸殼聚糖以及改性的海藻酸半乳糖化殼聚糖肝素的天然物質(zhì)，具有明顯的好的生物相容性。該生物反應(yīng)器還設(shè)計有交錯排列結(jié)構(gòu)的物理支架，類似肝臟的各個功能單元，有效防止肝細胞生物支架塌陷。然而，該團隊發(fā)現(xiàn)灌流床式/支架型反應(yīng)器存在缺乏免疫隔離的安全隱患、細胞的氧供不充分、整個反應(yīng)器支架的中心地帶及邊緣地帶易產(chǎn)生無效腔、死腔、通過大量支架的阻力大，所需的灌流強度大，導致細胞受剪切力大，難以放大等缺陷。針對此，該團隊研發(fā)了多孔磚式填充支架型反應(yīng)器（CN200910098123.2），該生物反應(yīng)器是利用多孔磚式固定床中互不相通的細長孔柱分割反應(yīng)器內(nèi)部成微型獨立單元，將反應(yīng)器內(nèi)腔化整為零，從而減小了無效腔、死腔，減小了液流阻力，使反應(yīng)器內(nèi)部液流均勻。利用網(wǎng)格的隔離板將氧合艙、填充支架艙與免疫阻隔艙連接成一個整體，是生物反應(yīng)器兼具氧合、免疫隔離功能，解決了現(xiàn)有反應(yīng)器缺乏免疫隔離、氧供不充分、細胞生長空間不足等問題。

5.1.1.3 其他類型生物反應(yīng)器。模擬體內(nèi)肝細胞生長微環(huán)境，最大化的展示體內(nèi)成熟肝細胞功能是當今各種反應(yīng)器設(shè)計的原則及趨勢。遵循該原則，李蘭娟院士及其團隊又相繼研發(fā)了多層膜片結(jié)構(gòu)灌流型生物反應(yīng)器（CN200810121352.7）、納米纖維網(wǎng)片疊加式生物反應(yīng)器（CN200910098406.7）、類肝小葉生物反應(yīng)器（CN201110064200.X）。上述生物反應(yīng)器均是以新型材料為基礎(chǔ)，開發(fā)設(shè)計的模擬肝功能結(jié)構(gòu)的生物反應(yīng)器?，F(xiàn)有反應(yīng)器，如：平板型生物反應(yīng)器、中空纖維生物反應(yīng)器、支架灌流型生物反應(yīng)器、微囊懸浮型生物反應(yīng)器等，均缺乏真正意義上的血管網(wǎng)絡(luò)，更是缺乏關(guān)鍵的膽汁排泄系統(tǒng)。類肝小葉生物反應(yīng)器的研發(fā)，徹底克服了上述缺陷。該生物反應(yīng)器主要是應(yīng)用生物相容性良好的生物材料構(gòu)建模擬肝內(nèi)血管網(wǎng)供血液（血漿）或營養(yǎng)液進出反應(yīng)器，利于提供反應(yīng)器中肝細胞的營養(yǎng)以及進行物質(zhì)交換;編制生物材料肝內(nèi)毛細膽管網(wǎng)，膽管內(nèi)皮細胞接種毛細膽管內(nèi)定植，利于肝細胞分泌膽紅素通過膽管內(nèi)皮細胞排泌至毛細膽管，最后供膽汁經(jīng)膽總管排出體外，以期經(jīng)過膽紅素的排泄減低肝衰竭動物或人的血液中膽紅素的水平。構(gòu)筑類肝小葉肝板樣結(jié)構(gòu)，肝細胞接種于生物纖維管道中進行培養(yǎng)形成條索狀肝板，條索狀肝板分布在毛細膽管周圍，以此肝細胞進行解毒、物質(zhì)代謝、合成以及膽紅素等有害物質(zhì)經(jīng)過毛細膽管或肝內(nèi)血管物質(zhì)交換，設(shè)計中使肝內(nèi)血管、肝內(nèi)毛細膽管及肝板三者有機結(jié)合分布于生物反應(yīng)器裝置中，最大限度地模擬了肝臟的肝小葉結(jié)構(gòu)。該生物反應(yīng)器設(shè)計新穎，反應(yīng)器膽汁排泄系統(tǒng)應(yīng)用于生物反應(yīng)器在國內(nèi)外尚屬首次，而且引用了納米纖維支架網(wǎng)增加物質(zhì)的傳遞效能，相信此類反應(yīng)器在生物人工肝以及今后進一步在反應(yīng)器設(shè)計發(fā)展上具有廣闊的應(yīng)用前景。

5.1.2 重點技術(shù)-儲液池。生物人工肝的療效除取決于生物反應(yīng)器內(nèi)肝細胞的數(shù)量和生物學功能外，患者血液（血漿）與體外培養(yǎng)細胞之間的物質(zhì)交換效率也成為影響療效的重要因素，設(shè)計合理的儲液池在這一環(huán)節(jié)起著關(guān)鍵作用?，F(xiàn)有儲液池多為單腔結(jié)構(gòu)，但無法避免無效循環(huán)。

針對此，李蘭娟院士及其團隊研發(fā)了生物人工肝支持系統(tǒng)用雙腔儲液池（CN200910155039.X）和組合式儲液池（CN201010281676.4）。其中，雙腔儲液池包括內(nèi)腔和外腔;外腔頂部設(shè)有第一液體進口和第一氣壓平衡孔，內(nèi)腔頂部設(shè)有第二液體進口和第二氣壓平衡孔，內(nèi)腔底部設(shè)有第一液體出口，內(nèi)腔側(cè)壁靠近底部設(shè)有第二液體出口，該第二液體出口借助一管狀通道途經(jīng)外腔，由內(nèi)腔直接通往雙腔儲液池外，該管狀通道在外腔部分的側(cè)壁上設(shè)置有若干個外腔側(cè)孔。該雙腔儲液池借助于第二液體出口及外腔側(cè)孔，在泵的帶動下，可以同時吸取內(nèi)外雙腔的血漿，并可形成多次有效的生物人工肝治療循環(huán)，使得重肝血漿多次流經(jīng)生物反應(yīng)器，形成高效循環(huán)通路，避免了重肝血漿未經(jīng)生物反應(yīng)器與肝細胞反應(yīng)直接返回體內(nèi)，從而更加高效地發(fā)揮生物人工肝治療作用。

但是，在遭遇意外停泵等機械故障和操作錯誤時，雙腔儲液池中腔內(nèi)血漿的單向流動會受到干擾。針對此，該團隊開發(fā)了組合式儲液池，該組合式儲液池包括位于同一水平面上的封閉式入液池和封閉式返液池，入液池的頂部設(shè)有第一液體入口和第一氣壓平衡孔，入液池的底部設(shè)有第一液體出口和第二液體入口;返液池的頂部設(shè)有第三液體入口和第二氣壓平衡孔，返液池的底部設(shè)有第二液體出口和第三液體出口;第二液體出口通過第一連通管與第二液體入口連通，第一連通管上安裝有方向及流量控制裝置。將組合式儲液池應(yīng)用到生物人工肝支持系統(tǒng)時，其返液池內(nèi)僅容納已經(jīng)生物反應(yīng)器作用的凈化血漿，可絕對避免未經(jīng)生物反應(yīng)器作用的肝衰竭血漿直接返回患者體內(nèi)，從而避免了無效循環(huán)，提高了物質(zhì)交換效率。而且已經(jīng)生物反應(yīng)器作用的凈化血漿與未經(jīng)生物反應(yīng)器作用的肝衰竭血漿之間的單向流動是利用第一連通管作為媒介通過重力勢能差和單向活瓣實現(xiàn)的，而不是依賴泵的抽吸作用，不受機械故障和人為操作失誤等的干擾，結(jié)構(gòu)簡單、運行穩(wěn)定，有利于提高生物人工肝支持系統(tǒng)的療效。

5.2 感染微生態(tài)學領(lǐng)域

感染微生態(tài)學是李蘭娟院士首次提出的理論，理論核心是“殺菌”的同時需要“促菌”，即維護宿主微生態(tài)的平衡，該理論也是李蘭娟院士及其團隊提出的以抗病毒、抗休克、抗低氧血癥、抗繼發(fā)感染、維持水電解質(zhì)酸堿平衡、維持微生態(tài)平衡的“四抗二平衡”救治策略的重要組成部分。在2013—2019年期間，該團隊涉及與疾病相關(guān)的人體腸道微生態(tài)平衡的專利有5件，涵蓋了腸道微生態(tài)失衡的快速評估方法（CN201310006985.4）、戊糖片球菌（CN201310449033.X）、肝硬化的標志物（CN201410334287.1、CN201410333927.7）以及益生菌微膠囊（CN201910143802.0）。

腸道微生物通過宿主與自身的調(diào)節(jié)機制在宿主腸道內(nèi)維持相對的動態(tài)平衡，一旦平衡失調(diào)就會影響宿主的健康狀態(tài)。為準確評判腸道微生態(tài)平衡與否，該團隊研發(fā)了通過采用熒光定量技術(shù)中的擴增曲線的Ct值比較法，計算人體腸道內(nèi)雙歧桿菌、腸桿菌菌群的比值，評估腸道微生態(tài)失衡的狀況。隨后，該團隊又發(fā)現(xiàn)了肝硬化的腸道微生物標志物，為實現(xiàn)肝硬化的早期檢測和后續(xù)的治療提供便利。

在感染微生態(tài)學的“促菌”理論指導下，為維持腸道微生態(tài)的平衡，該團隊開發(fā)了一種戊糖片球菌PediococcuspentosaceusLI05和靶向腸道的益生菌微膠囊。前者是作為益生菌來調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，但是其穩(wěn)定性較差，影響產(chǎn)品的保質(zhì)期。因此，該團隊采用腸溶性壁材構(gòu)建了一種在胃液和腸液中保持很好的穩(wěn)定性益生菌微膠囊，該微膠囊包括益生菌和作為第一壁材的海藻酸鈉，以及第二壁材、緩沖鹽和益生元，并由位于外層的海藻酸鈉與二價金屬離子鈣交聯(lián)形成穩(wěn)定膠球，提高益生菌的生存率。

另外，在此次應(yīng)對2019冠狀病毒病的浙江診療經(jīng)驗中，該團隊發(fā)現(xiàn)2019冠狀病毒病患者由于病毒直接侵犯腸道黏膜、抗病毒抗感染等治療藥物影響，部分患者合并腹痛、腹瀉等消化道癥狀，經(jīng)檢測2019冠狀病毒病患者存在腸道微生態(tài)失衡，腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌明顯減少[4]?；诖耍搱F隊基于前期“四抗二平衡”在H7N9禽流感患者救治過程中的經(jīng)驗，在COVID-19患者的臨床救治同樣適用該救治策略，通過營養(yǎng)支持和補充大劑量腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，糾正腸道微生態(tài)失衡，有效減少細菌移位和繼發(fā)感染風險。