可穿戴式人工腎的研究進(jìn)展

吳禹希，楊亦彬

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，貴州 遵義 563100)

根據(jù)2010年全球疾病負(fù)擔(dān)報告，慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是位于第18位的死亡原因[1]。雖然終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)的發(fā)病率相對保持穩(wěn)定，但維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者的數(shù)量卻幾乎翻了一番，從1990年的每百萬人口165人增加到2010年的每百萬人口284人[2]，且在未來十年內(nèi)將會進(jìn)一步增長。盡管在腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT)領(lǐng)域取得了許多的進(jìn)展，但患者仍需長期且頻繁在醫(yī)院接受血液凈化治療，使得患者無法回歸社會創(chuàng)造價值，人身自由受到限制，這使得ESRD患者逐漸被社會邊緣化，成為了社會的沉重負(fù)擔(dān)，同時，與健康腎臟的連續(xù)工作模式相比，常規(guī)血液凈化方式的不連續(xù)性導(dǎo)致其尿毒癥毒素的清除效率低下，液體和尿毒癥毒素在透析間期累積，隨后在透析過程中液體、尿毒癥毒素及電解質(zhì)濃度快速變化，與健康腎臟所維持的穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境相差甚遠(yuǎn)，這使得ESRD患者的生活質(zhì)量和死亡率的下降幅度仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到預(yù)期水平。越來越多的研究表明，更長時間及更加頻繁的RRT可以明顯提高患者生活質(zhì)量和預(yù)后[3～5]，然而，目前大多數(shù)患者都是在醫(yī)院使用大型的不可移動的機器進(jìn)行間歇性腎臟替代治療，這種方法大大降低了患者日常生活能力。為了解決這一問題，自20世紀(jì)80年代開始，人們對研發(fā)便攜式腎臟替代治療設(shè)備的興趣日益增加，隨著微流體及納米技術(shù)的發(fā)展，第一個真正用于腎臟替代治療的便攜式設(shè)備，即可穿戴式人工腎(wearable artificial kidney，WAK)，于2005年首次實現(xiàn)[6]。

1 WAK的發(fā)展過程

可穿戴式人工腎的最初設(shè)計思路可以追溯到20世紀(jì)70年代，但是由于受限于當(dāng)時的技術(shù)水平，第一代WAK的重量為6.35 kg，這使得其便攜性大大減低[7]。近年來，由于科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，小型化的WAK成為了現(xiàn)實，2005年在動物模型中完成了第一個關(guān)于WAK的安全性和有效性的報道[8，9]。2年后，該設(shè)備在美國加尼福利亞州洛杉磯市進(jìn)行了第一次人體實驗，總共有8例平均年齡為51.7歲的維持性血液透析患者參與了該實驗[10]，所有患者均使用常規(guī)血管通路，整個設(shè)備重量為5 kg，使用0.6m2高通量聚砜透析膜；由雙室電路組成，一個用于動脈泵，一個用于透析液泵，動脈泵由標(biāo)準(zhǔn)9 V電池供電；同時還擁有四個微量泵，用于泵入肝素、碳酸氫鈉、鎂和醋酸鈣，并控制超濾量；一個吸附罐，使用尿素酶、活性炭、羥基氧化鋯和磷酸鋯等再生透析液；出于安全性考慮，該設(shè)備使用了兩個傳感器去監(jiān)測氣泡和血流；該項實驗的平均治療時間為6.4小時，平均血流量為58.6 ml/min，透析液流量為47.1 ml/min，整個實驗過程中沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的血流動力學(xué)改變、溶血、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，透析后的平均體重低于統(tǒng)計學(xué)均值。不良反應(yīng)包括有兩名患者的血管通路中發(fā)生了凝血，考慮由低劑量肝素引起，一名患者的內(nèi)瘺針出現(xiàn)了移位，不過血泵立即停止運轉(zhuǎn)，并沒有引起嚴(yán)重的后果，另一項技術(shù)問題是透析液回路中會有二氧化碳?xì)馀莘e聚。盡管該項實驗仍然存在許多技術(shù)上的缺陷，但參與實驗的患者仍然對WAK的問世產(chǎn)生了巨大興趣。

2016年，Gura等進(jìn)行了有史以來第一項涉及24小時WAK治療的人體實驗[11]，共有7例患者參與，其中有3例患有充血性心力衰竭，平均年齡49歲，平均血流量42 ml/min，透析液流量43 ml/min。在24小時治療時間內(nèi)，尿素氮和β2-微球蛋白的加權(quán)平均濃度明顯低于過去48小時常規(guī)血液透析治療時的濃度，在完成24小時治療的5例受試者中，平均超濾量為1002 ml，并且沒有明顯的血流動力學(xué)變化、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂；由于技術(shù)原因，有2例患者停止治療：1例因為血管通路中發(fā)生凝血，另1例因為透析液中出現(xiàn)了粉紅色液體，但沒有發(fā)現(xiàn)明顯的溶血證據(jù)。除了上訴不良反應(yīng)以外，實驗中還發(fā)現(xiàn)了許多其他的技術(shù)缺陷，例如透析液中的氨濃度升高、電池故障、血液回路中出現(xiàn)氣泡、透析液回路中二氧化碳積聚，管路扭結(jié)及透析液和血液流速波動(考慮與泵的不穩(wěn)定性相關(guān))。該項實驗達(dá)到了目標(biāo)超濾量，并且擺脫了飲食限制及口服藥物治療，同時給予了患者更大的自由性、便利性及靈活性，使得患者對WAK的認(rèn)可度明顯提高[12]。

2 WAK的組成

可穿戴式人工腎包含泵系統(tǒng)、透析器、透析液再生系統(tǒng)、安全監(jiān)測系統(tǒng)及電源，其工作原理是將血液從患者身體內(nèi)經(jīng)由血管通路泵出后，由1個微量泵泵入肝素抗凝，再經(jīng)由1個穿梭泵泵入透析器內(nèi)，同時，透析液沿與血流相反的方向進(jìn)入透析器，經(jīng)過凈化后的血液由靜脈端回輸患者體內(nèi)，而廢棄的透析液則經(jīng)過吸附罐吸附凈化并補充碳酸氫鹽后重回透析液循環(huán)中。

WAK的泵系統(tǒng)是所有組件中最為關(guān)鍵的部分，整個設(shè)備的泵系統(tǒng)又可進(jìn)一步細(xì)分為血泵和其他流體泵，血泵負(fù)責(zé)將患者體內(nèi)的血液泵出，并以適當(dāng)?shù)牧魉賹⒀罕萌胪肝銎鲀?nèi)，最后將經(jīng)過凈化后的血液回輸給患者，重要的是，以上的所有的動態(tài)過程都必須在不溶血的情況下進(jìn)行，所以血泵所使用的材料必須有較高的生物相容性，目前有各種各樣的血泵，如蠕動泵、穿梭泵、旋轉(zhuǎn)泵和手指泵[13]；另一個部分則為流體泵，負(fù)責(zé)運輸藥物、抗凝劑、廢棄的透析液和溶質(zhì)等，包括動能離心泵和渦輪泵[14]。但是目前為止，還沒有任何一種泵可以將所有WAK設(shè)備所需的特性集中在單一集成系統(tǒng)內(nèi)。

WAK是一種用于長期血液凈化的便攜式設(shè)備，由此可見，其所需的透析膜除了常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)之外，還應(yīng)滿足其便攜性和長時間透析所需，事實上，WAK所使用的透析膜的需具有特殊的幾何形狀、表面積及特定的孔分布從而支撐長時間的治療，同時不能有溶血現(xiàn)象的發(fā)生[15]。近些年來，透析膜的發(fā)展取得了一些進(jìn)展，即更為輕便的血濾器單元和應(yīng)用機械振動在膜表面產(chǎn)生高剪切應(yīng)力，以保持膜的形態(tài)和延長治療時間[16]。

WAK的另一個重要組成部分就是透析液再生系統(tǒng)，該系統(tǒng)必須小型化，且?guī)в懈呶侥蚨景Y毒素能力的吸附材料，同時還需有精確監(jiān)控透析液變化的傳感器(包括pH、溫度、體積、組成成分及細(xì)菌污染)。目前最符合WAK要求的系統(tǒng)是REDY濾芯，其一個循環(huán)過程可產(chǎn)生6 L的再生透析液，主要由木炭、尿素酶、陽離子交換劑組成，該項技術(shù)消除了鋁中毒的風(fēng)險，但是其小型化的問題仍需進(jìn)一步解決[17]。

因為使用WAK治療無需在醫(yī)院中進(jìn)行，所以設(shè)備的安全性將會面臨巨大挑戰(zhàn)，其關(guān)鍵的安全監(jiān)測系統(tǒng)顯得尤為重要，主要包括監(jiān)測液體的流速、整個循環(huán)系統(tǒng)的壓力、泵電池、血液泄露、氣泡檢測及血管通路的斷開[18]。在未來的發(fā)展方向上，將會進(jìn)一步將這些系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)化，以便醫(yī)生遠(yuǎn)程監(jiān)控和調(diào)整相關(guān)治療參數(shù)。

WAK的泵系統(tǒng)最大流速為120 ml/min，總的功耗不到5 W，這一標(biāo)準(zhǔn)使得常規(guī)的鋰電池受到了限制，目前新發(fā)展的薄膜固態(tài)電池和柔性電池可能是未來WAK的電源首選[19]。

血管通路作為維持性血液透析患者的生命線，必須符合WAK長時間、持續(xù)性治療的特點，且不能過多的影響患者的日常生活能力。目前來看，動靜脈內(nèi)瘺仍然是首選方案，但從已經(jīng)進(jìn)行的人體實驗來看，針頭移位、脫出等意外可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，所以，未來將會進(jìn)一步優(yōu)化血管通路，使其具有安全便捷的連接/斷開功能，同時使用更高的生物相容性材料以減少凝血風(fēng)險。

3 理想的WAK

目前為止，Gura等[20]所研究的WAK可能是最符合理想概念的設(shè)備，但其許多方面仍需面對巨大的挑戰(zhàn)，比如安全性、人工工程學(xué)設(shè)計、電源系統(tǒng)、血管通路等，理想中的WAK應(yīng)滿足以下條件：①安全性；②較高的生物相容性；③便攜性；④治療的有效性及可持續(xù)性。WAK的重量、形狀及佩戴形式均必須符合人體工程學(xué)，以適應(yīng)身體的輪廓，這樣使得患者可以在治療的同時無障礙的進(jìn)行日常生活。此外，整個設(shè)備的操作應(yīng)簡單化，讓患者可以自我調(diào)控，無需專業(yè)人員的頻繁監(jiān)測。

4 結(jié)論

如今，醫(yī)療服務(wù)的關(guān)鍵詞之一就是個體化醫(yī)療，WAK的發(fā)展就是遵循了這一原則。目前許多的研究表明ESRD患者的腎臟替代治療方案將會逐步發(fā)展為個性化及日常治療模式，為了實現(xiàn)這一目標(biāo)，過去的幾十年中，WAK領(lǐng)域已經(jīng)進(jìn)行了許多重大的嘗試，并取得了非凡的進(jìn)步，WAK已經(jīng)由以往的概念化進(jìn)入了臨床實驗階段，其安全性及有效性已經(jīng)得到了充分證實，下一需解決的則是可靠性的問題。當(dāng)然，目前WAK仍然存在許多技術(shù)相關(guān)的問題，而且，WAK的發(fā)展還必須與社會、道德、法律和經(jīng)濟(jì)等各方面互相聯(lián)系，這不僅僅需要臨床醫(yī)生的努力，更需要工程學(xué)、材料學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)以及社會學(xué)等多學(xué)科的共同發(fā)展。