半夏化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展

羅強(qiáng)，梁曉宇，劉鑫，張文銳

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長春 130021）

半夏[Pinellia ternate（Thunb.）Breit.]為天南星科半夏屬多年生草本植物，別名守田、地文、水玉等，以其地下塊莖入藥。生半夏具有較強(qiáng)的毒性，因此在臨床使用時(shí)，需使用其炮制品，如法半夏、清半夏、姜半夏等。本文對(duì)半夏的化學(xué)成分及藥理作用進(jìn)行闡述，為進(jìn)一步研究開發(fā)和合理利用半夏資源提供理論依據(jù)。

1 半夏的化學(xué)成分

1.1 生物堿

生物堿是半夏最主要的活性成分之一，具有多種藥理作用。1987 年分離出鳥苷[1]；1997 年分離出胸苷[2]；1978 年，從半夏中分離出膽堿和左旋麻黃堿[3]；2003年分離出次黃嘌呤核苷[4]。

從掌葉半夏中分離出15 種環(huán)二肽生物堿類化合物（圖1 中1～15），這類生物堿是由2 種氨基經(jīng)分子間脫水而得到的具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的化合物，具有一定的抗心率失常作用[5]。此外，從掌葉半夏中還分離出了掌葉半夏堿甲、乙、丙、丁、戊、己、庚（pedatisectine A～G，圖1中16～22）以及煙氨酰、3-乙酰胺基-2-哌啶酮、1-乙?；?-咔啉、2-甲基-3-羥基吡啶和-咔啉等[6-7]。

半夏經(jīng)炮制后，3 種經(jīng)典半夏炮制品（清半夏、姜半夏、法半夏）中的鳥苷、腺苷、肌苷和麻黃堿等生物堿類成分含量明顯降低，甚至在法半夏中未檢出肌苷[8]。

圖1 半夏中生物堿類成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1 Chemical structures of alkaloids from Pinellia ternata

1.2 腦苷脂類化合物

腦苷脂也被稱為?；拾贝技禾擒?，屬于神經(jīng)鞘糖脂類化合物，是酰基鞘氨醇上以糖苷鍵結(jié)合一分子己糖而得到的長鏈化合物，具有較強(qiáng)的生物學(xué)活性?；衔?3～32（圖2）是從半夏中分離得到的主要腦苷脂類化合物[9]，其中化合物23 和化合物24 具有一定的止吐作用，化合物33（pinelloside）具有顯著的抗微生物活性[10]。

圖2 半夏中腦苷酯類成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.2 Chemical structures of cerebrosides from Pinellia ternata

1.3 甾醇類化合物

植物甾醇（phytosterols）是廣泛存在于植物細(xì)胞與組織膜結(jié)構(gòu)中的天然活性物質(zhì)，是合成多種激素、維生素D 及甾體化合物的前體物質(zhì)，這類化合物和膽固醇具有相似的結(jié)構(gòu)和獨(dú)特的生理功能，被譽(yù)為“生命的鑰匙”。從半夏和掌葉半夏中分離出了胡蘿卜苷（圖3 中34）、-谷甾醇（圖 3 中 35）、蕓苔甾醇（圖 3 中 36）、3-羥基-5, 22-二烯-豆甾醇（圖 3 中 37）、3-羥基-5, 24-二烯-豆甾醇（圖 3 中 38）和環(huán)阿爾廷醇（圖 3 中 39）等甾醇類化合物[11]。

圖3 半夏中甾醇類成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.3 Chemical structures of sterols from Pinellia ternata

1.4 芳香酸類化合物

隨著對(duì)半夏中有效物質(zhì)的提取分離，還從中分離出了一些具有酸性酚羥基或羧基的芳香類化合物，如尿黑酸（圖4 中40）、原兒茶醛（圖 4 中41）、姜烯酚（圖4 中 42）、咖啡酸（圖 4 中 43）、姜酚（圖 4 中 44）、香草酸（圖 4 中45）、阿魏酸（圖 4 中46）、對(duì)羥基桂皮酸（圖4 中 47）以及蒽醌類的大黃酚（圖 4 中 48）[12]等。

圖4 半夏中芳香酸類成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.4 Chemical structures of aromatic acid compounds from Pinellia ternata

1.5 多糖類

多糖（polysaccharide）是由多個(gè)單糖分子通過糖苷鍵連接構(gòu)成的大分子糖類物質(zhì)。植物多糖廣泛存在于自然界，是維持生命正常運(yùn)轉(zhuǎn)的基本物質(zhì)之一，種類繁多，分布廣泛。隨著半夏中各種有效成分的提取分離，半夏多糖逐漸被研究者們認(rèn)識(shí)，并發(fā)現(xiàn)其具有抗腫瘤、抗氧化等作用。

PT-F2-I 是從半夏水提物中分離出的一種分子量約為850 000 的多糖，由核糖、鼠李糖、半乳糖、葡萄糖、巖藻糖和阿拉伯糖組成，摩爾比為0.05∶0.05∶0.09∶0.10∶0.12∶1.00[13]。從半夏中還提取出了分子量為10 000 左右的雜多糖，而得到的酸性多糖由D-半乳糖醛酸、D-葡萄糖醛酸、L-阿拉伯糖、D-半乳糖和L-鼠李糖（3∶3∶5∶15∶1）組成，其分子量為 118 104，主鏈由 -（1→3）連接的D-半乳糖單位構(gòu)成，側(cè)鏈則是由 -（1→6）連接的D-半乳糖構(gòu)成，同時(shí)，部分糖單元上連有乙?；半钠瑪?。從半夏塊莖中還分離出了-（1→4）葡聚糖，由D-葡萄糖組成，部分糖單元連有乙?；?，含支鏈，主鏈為 -（1→4）連接的D-葡萄糖，部分為 -（1→3）和 -（4→6）連接，是分子量為4 100 的直鏈淀粉[14]。

1.6 長鏈脂肪酸及酯類

張科衛(wèi)等[15]通過對(duì)甲酯化樣品進(jìn)行GC-MS分析，研究了半夏藥材中的脂肪酸成分，鑒定出多種成分，包括8-十八碳烯酸（8-octadecenoic acid）、亞油酸（linoleic acid）、油酸（oleic acid）、硬脂酸（octadecanoic acid）、十五烷酸（pentadecanoic acid）、十六烷酸（hexadecanoic acid）、十七烷酸（heptadecanoic acid）、9-氧代壬酸（nonanoic acid,9-oxo-acid）、9-十六碳烯酸（9-hexadecenoic acid）、11-二十碳烯酸（11-eicosenoic acid）、10，13-二十碳二烯酸（10,13-eicosadienoic acid）、山崳酸（docosanoic acid）和花生酸（eicos anoic acid）等。對(duì)半夏醇提物進(jìn)行分離研究，在獲得的水溶性組分中存在棕櫚酸和琥珀酸等有機(jī)酸[16]。經(jīng)炮制后，半夏中的琥珀酸成分含量降低[8]。這些分離出的長鏈脂肪酸及其酯具有較強(qiáng)的生物學(xué)活性，近年來受到了研究者的廣泛重視。

1.7 揮發(fā)油

王銳等[17]對(duì)半夏的揮發(fā)油類成分進(jìn)行提取，采用毛細(xì)管氣相色譜分離，并采用質(zhì)譜鑒定出1-辛烯（1-octene）、3-甲基-二十烷（3-methyleicosa）、丁基乙烯基醚（buthylenether）、-欖香醇（elemol）、香橙烯（aromadendrene）、棕櫚酸乙酯（ethylpalmitate）和3-乙酰氨基-5-甲基異惡唑（3-acetyl-amino-5-methylisoxazole）等68 種揮發(fā)油類成分。采用不同提取方式從半夏中分離出的揮發(fā)油成分也不同[18-19]，分離出的揮發(fā)油主要包括烯類、炔類、烷烴類、醛酮醇醚類、萜類、酯類、雜環(huán)類和芳香族等。

1.8 氨基酸

氨基酸（aminoacid）是肽類、蛋白質(zhì)的重要組分，半夏中含有多種氨基酸。劉布鳴等[20]研究發(fā)現(xiàn)，半夏中含有蘇氨酸、絲氨酸、丙氨酸、谷氨酸、纈氨酸、甘氨酸、酪氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、精氨酸及賴氨酸等17 種氨基酸，其中包含7 種人體所必需的氨基酸和2 種半必需氨基酸，天冬氨酸含量最高。不同產(chǎn)地的半夏中，其所含氨基酸的種類基本一致，但各種氨基酸相對(duì)含量存在差異[21]。半夏經(jīng)不同工藝炮制后，其氨基酸含量也會(huì)發(fā)生變化。

1.9 半夏蛋白

從半夏總蛋白中可以分離出半夏蛋白、半夏胰蛋白酶抑制劑（protease inhibitor，PI）和半夏凝集素（pinellia ternata agglutinin，PTA）[22]。

PI 是一種競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑[23]，分子量較小，能與體內(nèi)的蛋白酶結(jié)合形成復(fù)合物，通過影響或改變蛋白酶的活性中心，抑制其水解，從而對(duì)機(jī)體的很多重要生命活動(dòng)起調(diào)節(jié)作用[24]。研究發(fā)現(xiàn)，PI 能夠顯著抑制試驗(yàn)大鼠胃液的分泌及應(yīng)激性潰瘍的形成[25]。此外，PI 還是一種具有抗腫瘤活性的絲氨酸蛋白酶抑制劑，對(duì)低分化胃癌細(xì)胞BGC-823 有顯著療效，并具有濃度和劑量依賴性[26]。

PTA 是一種儲(chǔ)存蛋白，在半夏的塊莖中含量最高，是其藥用活性部位之一[27]。PTA在葉綠體中被表達(dá)，常與草酸鈣晶體伴生，可以高度專一的與甘露糖結(jié)合[28]。目前對(duì)于PTA 的研究已經(jīng)從對(duì)其功能以及提取、分離、純化的方法優(yōu)化上轉(zhuǎn)向了基因組學(xué)和空間三維結(jié)構(gòu)等方面，如通過同源建模和分子模擬方法對(duì)PTA 的結(jié)構(gòu)進(jìn)行構(gòu)建[29]，克隆其序列全長對(duì)二級(jí)、三級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測(cè)等[30]。從藥理學(xué)角度講，PTA 具有抗腫瘤[31-33]、抗寄生蟲和抗菌作用[34-35]。

1.10 無機(jī)元素

李先瑞[36]等測(cè)量了半夏中的無機(jī)元素及其含量（mg/kg）：Al（160）、Fe（180）、Ca（6 780）、Mg（1 440）、K（4 760）、Na（140）、Ti（12）、Mn（10）、P（2 940）、Ba（6）、Co（0.1）、Cr（8）、Ni（2）、Pb（10）、Sr（17）、V（0.2）、Zn（26）。

2 藥理作用

我國藥典將半夏的作用概括為燥濕化痰、消痞散結(jié)、降逆止嘔，主要用于咳嗽痰多、風(fēng)痰眩暈、痰飲眩悸、痰厥頭痛、嘔吐反胃及胸脘痞悶，外治癰腫痰核[37]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，半夏的主要藥理作用有祛痰鎮(zhèn)咳、抗腫瘤、抗炎、抗?jié)?、抗早孕及抗心律失常等[38]。此外，半夏還具有治療糖尿病和抗驚厥等作用。

2.1 鎮(zhèn)咳祛痰

分別使用生半夏、姜半夏、清半夏及法半夏的水煎濃縮劑給小鼠灌胃，采用酚紅法測(cè)得，清半夏、姜半夏能明顯增加小鼠氣管酚紅排泌量，具有祛痰作用[39]。對(duì)半夏及其炮制品中有機(jī)酸、生物堿和多糖3 種成分進(jìn)行研究[40-41]，評(píng)價(jià)半夏鎮(zhèn)咳祛痰的成分與療效之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)生物堿的作用最強(qiáng)，其次為多糖，作用最弱的是有機(jī)酸類物質(zhì)，因此，初步認(rèn)為半夏中的總生物堿是其發(fā)揮鎮(zhèn)咳祛痰作用的有效成分。高景莘等[42]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)濃氨水導(dǎo)致的小鼠咳嗽，半夏可以明顯延遲小鼠開始咳嗽的時(shí)間，減少3 min 內(nèi)咳嗽的次數(shù)，具有明顯的鎮(zhèn)咳效果。

半夏被廣泛地應(yīng)用于各種成方中，主要也是利用了其具有鎮(zhèn)咳祛痰的藥理作用。如使用瓜蔞、薤白和半夏在治療胸痹心痛的臨床觀察中，半夏起到了理氣、化痰和降逆的作用，可使患者氣息通暢，緩解疼痛[43]。最近，經(jīng)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析表明，在新型冠狀病毒感染型肺炎的治療過程中，宣肺化濁方中的半夏成分在降低痰液黏度、鎮(zhèn)咳祛痰方面的作用不可忽視[44]。

2.2 抗腫瘤

腫瘤作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)未解之謎，科學(xué)家們孜孜不倦地尋找抗腫瘤藥物，在對(duì)半夏的研究過程中發(fā)現(xiàn)其具有良好的抗腫瘤作用，研究顯示，半夏無論是對(duì)于實(shí)體腫瘤食道癌、胃癌、肝癌和肺癌等，還是惡性淋巴瘤等血液腫瘤都有一定的療效。

MTT 法試驗(yàn)結(jié)果表明，從半夏中分離出的5 ,8-橋二氧麥角甾-6,22-雙烯-3-醇對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞株HCT-8、卵巢癌細(xì)胞析A2780、人肝癌細(xì)胞株Bel-7402、人胃癌細(xì)胞株BGC-823 等具有一定的抑制作用，該化合物可能是半夏抗腫瘤作用的有效成分之一[45]。

朱銘偉等[46]研究發(fā)現(xiàn)，半夏總蛋白能夠抑制卵巢癌細(xì)胞，且對(duì)人臍帶血干細(xì)胞沒有明顯的毒副作用。付蕓等[47]研究發(fā)現(xiàn)，用30%的硫酸銨對(duì)半夏蛋白進(jìn)行處理，得到的沉淀部分對(duì)Bel-7402 細(xì)胞生長具有明顯的抑制作用。APPT 是一種從新鮮半夏塊莖中分離純化出的具有抗腫瘤作用的糖蛋白，它可以抑制腫瘤細(xì)胞DNA 合成的起始時(shí)間，阻止腫瘤細(xì)胞的增殖，對(duì)載瘤小鼠腫瘤的生長具有明顯的抑制作用[48]。趙永娟等[49]研究發(fā)現(xiàn)，半夏多糖具有抗腫瘤作用，對(duì)S180、H22、EAC 有抑制作用。從作用機(jī)制上分析，半夏多糖的抗腫瘤作用可能是由于其具有較強(qiáng)的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)激活活性，能加強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能和分泌作用，以達(dá)到抑制腫瘤的發(fā)生和增殖的目的。也有學(xué)者認(rèn)為半夏多糖的抗腫瘤作用可能與半夏多糖具有 -D-葡聚糖的結(jié)構(gòu)有關(guān)[50]。

2.3 抗炎

半夏對(duì)于非特異性炎癥和變態(tài)反應(yīng)性炎癥均有良好的治療效果[51-52]。研究表明，半夏有糖皮質(zhì)激素樣作用，可使血液中皮質(zhì)酮上升，增強(qiáng)皮質(zhì)酮誘導(dǎo)肝臟內(nèi)酪氨酸轉(zhuǎn)氨酶的作用，并抑制糖皮質(zhì)激素的消除[53]。也有研究表明，清半夏對(duì)炎性因子具有較強(qiáng)的抑制作用，顯示出比其他炮制品具有更好的抗炎效果[54]。另外，清半夏多糖通過穩(wěn)定Th1/Th2 細(xì)胞的平衡，具有抗炎、緩解過敏性哮喘的作用[55]。

2.4 抗?jié)?/h3>

半夏的水煎醇沉液可以顯著抑制胃液分泌，用于預(yù)防和治療多種原因所致的胃潰瘍[56]。王厚偉[25]研究表明，半夏胰蛋白抑制劑對(duì)大鼠應(yīng)激性胃潰瘍與胃液的分泌具有抑制作用。另外，半夏的水煎醇沉液具有抗大鼠消炎痛性潰瘍、幽門結(jié)扎性潰瘍及慢性醋酸性潰瘍的作用，但對(duì)治療應(yīng)激性潰瘍沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其抗?jié)冏饔玫乃幚砘A(chǔ)是抑制胃酸分泌、降低胃蛋白酶活性[57]。在此基礎(chǔ)上降低了胃酸酸度和減弱了胃蛋白酶活性，即減輕了對(duì)胃黏膜的侵襲作用又有助于黏膜修復(fù)。

2.5 抗生育及抗早孕作用

對(duì)半夏抗生育及抗早孕作用的研究可追溯到20世紀(jì)50 年代，研究表明，給受孕7 d 的小白鼠皮下注射250g 半夏蛋白，可致50%的小白鼠流產(chǎn)[58]；給雌性小鼠皮下注射半夏蛋白（30 mg/kg），抗早孕率達(dá)100%，但對(duì)著床期、中晚期妊娠小鼠的抗生育作用均不理想[59]。半夏蛋白本身無雌激素活性，補(bǔ)充外源性孕酮可逆轉(zhuǎn)其抗早孕作用，補(bǔ)充外源性絨毛膜促性腺激素（HCG）可完全拮抗其作用。研究表明，抗早孕劑量的半夏蛋白對(duì)小鼠子宮胞漿孕酮受體含量及其與孕酮結(jié)合的親和力不產(chǎn)生影響，其抗早孕作用是通過減少孕酮的分泌量而起效的。

2.6 其他

半夏中的生物堿成分具有一定的抗心率失常作用，藥理及臨床試驗(yàn)表明，從掌葉半夏中分離得到的具有環(huán)二肽結(jié)構(gòu)的生物堿對(duì)于實(shí)驗(yàn)性小鼠的心律失常有明顯作用，并可延長心肌動(dòng)作電位的有效不應(yīng)期[5]。

半夏具有一定的抑菌作用。王桂芳[60]研究表明，半夏的有效提取物對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌有較好的抑制作用，對(duì)金黃色葡萄球菌的抑制作用最強(qiáng)。從半夏中分離出的腦苷酯類化合物pinelloside，對(duì)枯草桿菌、金黃色葡萄球菌和白色假絲酵母菌等有較好的抑制作用[9]。

此外，半夏還具有止吐[10]、抗氧化、抗衰老、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及抗驚厥等作用[61]。

3 結(jié)語

綜上所述,半夏中含有多種生物活性成分，如生物堿類、甾醇類、腦苷類、芳香類、脂肪酸及酯類、多糖、揮發(fā)油、氨基酸、半夏蛋白和無機(jī)元素等，具有祛痰鎮(zhèn)咳、抗腫瘤、抗炎、抗?jié)兗翱乖缭械人幚碜饔?。目前，國?nèi)外對(duì)半夏及其炮制品中的化學(xué)成分、藥理活性及差異進(jìn)行了大量的研究，但是對(duì)其作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系等的研究較少。因此，有必要深入系統(tǒng)地對(duì)半夏的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行研究, 為半夏的現(xiàn)代應(yīng)用研究提供一定的理論依據(jù)。