肥胖與腫瘤相關(guān)分子機(jī)制研究進(jìn)展探討

梁亞冰　楊凌

【摘 要】目的：現(xiàn)如今，肥胖是一種全球性健康問題，已經(jīng)引起人們的高度重視，且大量研究證實(shí)肥胖的出現(xiàn)與多種腫瘤高發(fā)有關(guān)，如腫瘤的發(fā)生、侵襲以及轉(zhuǎn)移等?；诖?，為更好的強(qiáng)化研究腫瘤、積極的開展預(yù)防教育和提供一定思路來做好臨床應(yīng)用工作，有必要深入的研究肥胖促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的相關(guān)分子機(jī)制。

【關(guān)鍵詞】肥胖;腫瘤;相關(guān)分子機(jī)制;研究進(jìn)展

【中圖分類號】R291.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2095-6851（2020）10--01

近年來，隨著我國社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展與人們生活水平的改善，人口肥胖率在過去的幾十年迅速增長。由于肥胖會對人體造成嚴(yán)重傷害，因此肥胖已經(jīng)在2013年被定義為一種疾病。肥胖與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，如高血壓、心血管、2型糖尿病以及其他代謝疾病，且更多的研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤的發(fā)展過程中肥胖相關(guān)因子都參與其中，為更好的闡述二者之間的關(guān)系，就需要進(jìn)行深入的研究。

1 肥胖與腫瘤概況及臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)

所謂肥胖主要是指過剩脂肪異常堆積在體內(nèi)，按照以往的觀念，脂肪組織的功能主要體現(xiàn)在儲備脂類與產(chǎn)生熱量，而隨著深入研究發(fā)現(xiàn)，這是人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官，所分泌的生物因子多達(dá)50多種，如細(xì)胞因子、趨化因子、脂肪因子等，在機(jī)體代謝中有所參數(shù)，且能夠有效的調(diào)控免疫。脂肪組織的構(gòu)成物為褐色、白色組織，其中褐色組織較少（大約只有50g，作用不大），而后者具有強(qiáng)大的功能，也是當(dāng)前研究的重點(diǎn)。

根據(jù)國際癌癥協(xié)會對于100多項(xiàng)流行病學(xué)的研究可知，許多患者的體質(zhì)量指數(shù)與癌癥之間有很大的關(guān)系，且量效關(guān)系明顯。相比較于健康人員，超重患者患有癌癥的風(fēng)險更多，大約是1.2-1.5倍，肥胖人群會增加1.5-1.8倍。

當(dāng)前，臨床上在評價肥胖時最為常見的指標(biāo)就在于體質(zhì)量指數(shù)，WHO的定義標(biāo)準(zhǔn)可見下表1，且不同地區(qū)的人群存在一定差異。同時，通過科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)并非全部肥胖人群的脂肪代謝功能都失衡，一些偏瘦人群也或多或少的存在這些問題，為此BMI（個體的平均體重指數(shù)）并非是評價肥胖的唯一標(biāo)準(zhǔn)，為更加準(zhǔn)確的評估機(jī)體肥胖狀態(tài)還需結(jié)合其他參數(shù)或生化檢測指標(biāo)。

2 肥胖造成的局部炎性反應(yīng)與腫瘤相關(guān)

在脂肪組織生長過度的情況下，誘發(fā)低氧、血供不足的可能性較大，由此會對脂肪細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)甚至是死亡，單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、細(xì)胞因子的升高，在局部損傷修復(fù)中會有所參與，而MCP-1對于巨噬細(xì)胞而言會產(chǎn)生一定刺激作用，由此會促使其增殖，并在已經(jīng)死亡的脂肪細(xì)胞周圍圍繞，這對于花環(huán)樣結(jié)構(gòu)的形成十分有效，且能夠充分表現(xiàn)脂肪炎性反應(yīng)所具有的特征。研究可知，針對乳腺癌患者而言，其生存率的降低與花環(huán)樣結(jié)構(gòu)密度的升高有關(guān)[1]。

3 肥胖相關(guān)因子促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展

3.1 脂連素

這是一種脂肪組織分泌量最多的因子，所具有的作用主要體現(xiàn)在減緩炎性反應(yīng)、強(qiáng)烈的抗腫瘤效應(yīng)以及細(xì)胞增殖等，對于血管內(nèi)皮生長因子、B細(xì)胞淋巴瘤因子-2的表達(dá)能夠產(chǎn)生強(qiáng)烈的抑制作用，有助于抑癌因子活性的增加，如p53、Bax等。一旦抑制脂聯(lián)素的生成，在動物模型中會相應(yīng)的上調(diào)某些信號通路，由此能夠?yàn)槿橄倌[瘤的進(jìn)一步發(fā)展創(chuàng)造良好條件，基于此，肥胖對于腫瘤發(fā)展的一個重要機(jī)制就在于會降低脂聯(lián)素濃度。

3.2 瘦素

這是調(diào)節(jié)機(jī)體體質(zhì)量的重要激素之一，能夠在下丘腦發(fā)生作用，對于食欲的抑制、能量攝入的減少、平衡代謝至關(guān)重要。在脂肪過剩的情況下，機(jī)體會產(chǎn)生一定反饋，由此會提高瘦素表達(dá)，因此瘦素會直接關(guān)系到腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展，能夠?qū)anus激酶/信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子通路激活，調(diào)節(jié)P13K/Akt、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶通路，由此會增加TNF-α、IL-6、VEGF、HIF-1α等表達(dá)，進(jìn)而有助于促進(jìn)腫瘤細(xì)胞自身能力的進(jìn)一步增強(qiáng)，如抗凋亡、乏氧耐受、血管生成等，這對于腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展與轉(zhuǎn)移而言十分有利，且吻合2015年的一項(xiàng)研究[2]。

3.3 IL-6

這是一種重要的促炎性反應(yīng)的細(xì)胞因子與促腫瘤調(diào)節(jié)因子，類似于瘦素，在調(diào)節(jié)腫瘤基因時可以借助JAK/STAT信號通路。研究發(fā)現(xiàn)，多種腫瘤進(jìn)展與不良預(yù)后都受血漿中IL-6水平的影響。

3.4 TNF-α

這也是一種非常重要的促炎性反應(yīng)因子，由脂肪組織分泌而來，在肥胖人群中具有很高的表達(dá)量。最初，這是一種抑癌因子，隨著研究的進(jìn)一步深入，人們逐漸意識到其在促腫瘤進(jìn)展中扮演著至關(guān)重要的角色，類似于腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成與轉(zhuǎn)移等癌癥發(fā)生的所有進(jìn)程幾乎都參與其中。

3.5 雌激素

雌激素的生成，在絕經(jīng)之前主要依賴卵巢、胎盤組織的芳香酶類，一些合成主要借助脂肪、肝臟;絕經(jīng)后，為更好的維持全身雌激素就需要充分發(fā)揮脂肪組織所具有的作用，在調(diào)節(jié)芳香酶活性時需要借助脂肪組織所分泌的多種促炎性因子，如TNF-α等，這對于生成雌激素和增加體質(zhì)量十分有效。這在一定程度上或許可以解釋絕經(jīng)后乳腺癌、其他婦科腫瘤的患病風(fēng)險，可能與BMI有很大的關(guān)系。

4 肥胖通過代謝異常參與腫瘤調(diào)節(jié)

IL-6、TNF-α作為肥胖相關(guān)炎性因子，能夠誘發(fā)胰島素受體失活的情況，進(jìn)而會直接造成胰島素抵抗。而胰島素抵抗會升高血糖，相應(yīng)的會生成更多的胰島素而造成高胰島素血癥。由于肥胖會造成各種代謝異常，如高血糖血癥、高胰島素血癥以及胰島素抵抗等，而在這一連鎖反應(yīng)中，最為核心的環(huán)節(jié)就在于胰島素抵抗。

對于癌癥而言，高血糖是一種高危因素，研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗、高胰島素血癥在一定程度上會直接關(guān)系到多種腫瘤細(xì)胞的發(fā)展，如結(jié)直腸癌、肝癌等，胰島素能夠?qū)RK、PI3K通路激活，且p53活性會受到胰島素樣生長因子的有效抑制，二者聯(lián)合能夠?yàn)槟[瘤細(xì)胞的進(jìn)一步生長、侵襲、轉(zhuǎn)移產(chǎn)生強(qiáng)烈的促進(jìn)作用[3]。

結(jié)束語

肥胖是腫瘤的高危因素之一，與腫瘤的發(fā)展、侵襲與轉(zhuǎn)移有關(guān)，如腫瘤相關(guān)炎性反應(yīng)、多種細(xì)胞因子與代謝異常等。為有效控制肥胖的出現(xiàn)并預(yù)防癌癥，就需要采取一系列切實(shí)可行的措施，如重視肥胖預(yù)防教育的宣傳與普及、倡導(dǎo)合理飲食、強(qiáng)化運(yùn)動鍛煉等。

參考文獻(xiàn)

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