西格列汀對(duì)胰島素抵抗的2型糖尿病患者HOMA-IR影響的真實(shí)世界研究

葉堯瑤 曹琴 阮泓寅

摘要：目的 ?觀察臨床實(shí)踐中西格列汀單一或聯(lián)合治療對(duì)存在胰島素抵抗的2型糖尿病（T2DM）穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）的影響。方法 ?選取2018年3月～2019年10月在合肥市第八人民醫(yī)院就診的T2DM患者99例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A組（51例）和B組（48例）。A組采用西格列汀單一或聯(lián)合其他口服降糖藥或甘精胰島素治療，B組采用非西格列汀治療，比較兩組治療前后的HOMA-IR、HbA1c、體重、血脂、HbA1c≤7%達(dá)標(biāo)率、胰島素使用率及低血糖事件發(fā)生率。結(jié)果 ?兩組治療前后HbA1c、甘油三脂比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;A組治療前后體重、HOMA-IR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≤0.05），B組治療前后體重、HOMA-IR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≥0.05）;組間比較顯示：治療后兩組HbA1C和體重比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≥0.05），但A組HbA1c和體重的下降幅度優(yōu)于B組;治療后兩組甘油三酯和HOMA-IR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≤0.05）。相關(guān)分析顯示，HOMA-IR改善與體重下降和甘油三酯下降呈正相關(guān)（r=0.631，P=0.000;r=0.451，P=0.030），與HbA1c的下降無相關(guān)性（r=0.061，P=0.671）。結(jié)論 ?西格列汀可改善胰島素抵抗的T2MD患者的HOMA-IR，這種作用與體重的下降和甘油三酯改善有關(guān)，與HbA1c的下降無關(guān)。

關(guān)鍵詞：西格列汀;HOMA-IR;2型糖尿病

中圖分類號(hào)：：R587.1 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.17.025

文章編號(hào)：1006-1959（2020）17-0089-04

Abstract：Objective ?To observe the effect of sitagliptin single or combined treatment in clinical practice on the insulin resistance index （HOMA-IR） of type 2 diabetes （T2DM） homeostasis model with insulin resistance.Methods ?A total of 99 patients with T2DM who were treated at Hefei Eighth People's Hospital from March 2018 to October 2019 were selected and divided into group A （51 cases） and group B （48 cases） by random number table. Group A was treated with sitagliptin alone or in combination with other oral hypoglycemic drugs or insulin glargine， and group B was treated with non-sitagliptin. The HOMA-IR， HbA1c， body weight， blood lipids，HbA1c≤7% compliance rate， insulin usage rate and incidence of hypoglycemia events.Results ?The comparison of HbA1c and triglycerides before and after treatment between the two groups was statistically significant （P<0.05）; the differences in body weight and HOMA-IR before and after treatment in group A were statistically significant （P≤0.05）.There was no statistically significant difference in body weight and HOMA-IR of group B before and after treatment （P≥0.05）; comparison between groups showed that there was no significant difference in HbA1C and body weight between the two groups after treatment （P≥0.05）， but group A the reduction of HbA1c and body weight was better than that of group B; after treatment， the difference in triglyceride and HOMA-IR between the two groups was statistically significant （P≤0.05）. Correlation analysis showed that HOMA-IR improvement was positively correlated with weight loss and triglyceride reduction （r=0.631，P=0.000;r=0.451，P=0.030）， no correlated with HbA1c reduction（r=0.061，P=0.671）.Conclusion ?Sitagliptin could improve HOMA-IR in patients with insulin resistance and T2MD. This effect was related to weight loss and triglyceride improvement， was not related to the decrease of HbA1c.

Key words：Sitagliptin;HOMA-IR;Type 2 diabetes

西格列汀是一種二肽基肽酶4（DDP-IV）抑制劑，上市已十余年，安全性和耐受性已得到廣泛地認(rèn)證[1]，其降低糖化血紅蛋白（HbA1c）和血糖的作用得到肯定。胰島素抵抗和β細(xì)胞衰退是2型糖尿?。═2DM）病理基礎(chǔ)。研究顯示[2]，新發(fā)2型糖尿病患者使用西格列汀治療后可改善胰島素抵抗。真實(shí)世界為了血糖控制達(dá)標(biāo)患者常多種降糖藥或抗高血糖的藥物聯(lián)合應(yīng)用，病情的復(fù)雜化和治療方案的多樣化與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中患者變化因素可控性存在較大差異。本研究從臨床實(shí)際應(yīng)用角度探討西格列汀對(duì)存在胰島素抵抗的T2DM患者HOMA-IR的影響，旨在為該病的臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選擇2018年3月～2019年10月在合肥市第八人民醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的T2DM患者99例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：血糖控制未達(dá)標(biāo)（HbA1c>7%），穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）≥2.70;排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病酮癥、急慢性胰腺炎病史;②合并中重度腎功能不全[肌酐清除率（CrCl）<45 ml/dl]或肝功能不全（CTP評(píng)分≥10分）;③紐約心功能IV級(jí)、妊娠[3];④惡性腫瘤患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A組（西格列汀治療組）51例和B組（非西格列汀治療的對(duì)照組）48例。

1.2方法 ?所有入選患者均住院進(jìn)行糖尿病教育、測(cè)量體重（kg），根據(jù)《中國成人血脂防治指南-2016修訂版》調(diào)整他汀類藥物;甘油三脂（TG）≥5.00 mmol/L時(shí)短期聯(lián)用貝特類藥物使TG<5.00 mmol/L，然后指導(dǎo)患者進(jìn)行生活方式干預(yù)。所有患者均行胰島素強(qiáng)化治療（甘精胰島素+門冬胰島素）1～2周，當(dāng)指尖空腹血糖（FBS）≤6.00 mmol/L和餐后2h血糖（PG 2h）≤10.00 mmol/L持續(xù)3 d，停止強(qiáng)化并測(cè)定患者血漿FBS和空腹胰島素（FINS）水平，計(jì)算HOMA-IR（FBS×FINS/22.50 mU/L×mmol/L）。根據(jù)《2018年ADA/EASD2型糖尿病治療共識(shí)》提供的T2DM治療路徑，兩組均改為口服降糖藥物。A組應(yīng)用西格列汀單一或聯(lián)合其他類型降糖藥物（雙胍類、α糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑、磺脲類或非磺脲類胰島素促泌劑）治療，B組應(yīng)用除西格列汀之外的其他類型降糖藥物單一或聯(lián)合治療，使FBS≤7.00 mmol/L，PG 2h≤10.00 mmol/L。所有入組患者均在門診隨訪12個(gè)月。隨訪期間患者自我血糖檢測(cè)，每3個(gè)月我院門診檢測(cè)1次HbA1c，根據(jù)自我檢測(cè)的血糖記錄和HbA1c調(diào)整口服藥物的劑量和種類，盡可能使HbA1c<7%。9個(gè)月后兩組中HbA1c仍≥9%的患者，加用甘精胰島素治療。第12個(gè)月在門診再次行FBS、FINS、大生化檢測(cè)、HbA1c測(cè)定，測(cè)量體重。隨訪期間根據(jù)患者自我檢測(cè)記錄和自我病史匯報(bào)結(jié)果判斷低血糖事件。

1.3觀察指標(biāo) ?比較兩組治療前后的HOMA-IR、HbA1c、體重、血脂、HbA1c達(dá)標(biāo)率（≤7.0%）、胰島素使用率及低血糖事件發(fā)生率。低血糖判斷標(biāo)準(zhǔn)：輕度：血糖≤3.90 mmol/L，無低血糖癥狀;中度：血糖≤3.90 mmol/L有低血糖癥狀未經(jīng)處理或自我處理后消失;重度：血糖≤2.80 mmol/L，或需要他人幫組的低血糖。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 ?所有數(shù)據(jù)均使用IBM-SPSS 14.0版本統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采取單因素方差分析，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以（%）表示，采用？字2檢驗(yàn)。相關(guān)分析應(yīng)用Spearman檢驗(yàn)，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組隨訪情況比較 ?最初入選患者分別為60例，A組失訪5例，1例因腎功能惡化（CrCl）<45 ml/dl退出，1例因急腹癥、血淀粉酶升高疑為急性胰腺炎退出，2例因心機(jī)梗死退出，最終完成觀察患者51例;B組失訪3例，3例因腎功能惡化退出，2例因腦卒中退出，3例因紐約心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)退出，1例因心肌梗死退出，最終完成觀察患者48例。

2.2兩組一般資料及治療情況比較 ?兩組年齡、性別、病程、CrCl、合并癥和治療后HbA1c達(dá)標(biāo)率、低血糖事件及不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組的單藥治療率、非胰島素促泌劑和胰島素促泌劑使用率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;B組需要胰島素治療率高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3兩組治療前后血液指標(biāo)及體重比較

2.3.1組內(nèi)比較 ?兩組治療前后HbA1c、甘油三酯比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;A組治療前后體重、HOMA-IR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），B組治療前后體重、HOMA-IR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療前后總膽固醇、低密度脂蛋白比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3.2組間比較 ?治療前兩組HbA1c、體重、HOMA-IR、血脂譜比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后兩組HbA1c、體重、總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL-C）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組TG、HOMA-R比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2;治療后A組HbA1c下降了（-3.11±2.07）%，B組下降了（-2.32±1.46）%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.031），見圖1;A組體重下降（-2.91±3.75）kg，B組體重下降（0.38±4.06）kg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），見圖2。

2.4 HOMA-IR與體重及TG的相關(guān)分析 ?HOMA-IR改善與體重下降和TG下降呈正相關(guān)性（r=0.631，P=0.000;r=0.451，P=0.030），與HbA1c的下降無相關(guān)性（r=0.061，P=0.671）。

3討論

“糖毒性”是指高血糖狀態(tài)下胰島β細(xì)胞去分化和凋亡增加，從而影響β細(xì)胞功能，導(dǎo)致血糖進(jìn)一步惡化的一種惡性循環(huán)。本研究在入組之前應(yīng)用速效人胰島素類似物聯(lián)合甘精胰島素對(duì)血糖未達(dá)標(biāo)患者進(jìn)行為期1～2周的強(qiáng)化治療，旨在盡可能地降低“糖毒性”的影響。外源胰島素與內(nèi)源性胰島素具有相同的免疫原性，影響實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果從而影響穩(wěn)態(tài)模型的評(píng)估。本研究中應(yīng)用速效胰島素控制餐后血糖，因其半衰期短（4～6 h）經(jīng)5個(gè)半衰期后血藥濃度基本清除，盡可能減少對(duì)實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)生影響。甘精胰島素雖然半衰期長，但有研究報(bào)道其并不影響胰島素的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果[4]。本研究中選擇門冬胰島素類似物和甘精胰島素類似物旨在盡可能地避免外源性胰島素對(duì)穩(wěn)態(tài)模型的影響。

本研究中兩組經(jīng)過藥物治療1年后HbA1c達(dá)標(biāo)率（≤7.0%）相似，分別為80.41%和75.00%，高于國內(nèi)外的文獻(xiàn)報(bào)道[5]。其可能原因?yàn)橐环矫姹狙芯考{入的研究對(duì)象均為胰島素抵抗患者，不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合應(yīng)用可改善其胰島素抵抗和胰島素相對(duì)分泌不足的缺陷，從病理生理機(jī)制上糾正了糖的代謝異常;另一方面在治療過程中強(qiáng)化教育督導(dǎo)和自我血糖監(jiān)測(cè)，這兩種措施均有助于患者血糖控制達(dá)標(biāo)。

正常人群中腸促胰島素效應(yīng)占胰島素分泌總量的70%左右，其中90%源自胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素樣肽（GIP）的生物作用。2型糖尿病這一效應(yīng)明顯減弱或喪失[6]。西格列汀通過抑制DDP-IV酶對(duì)GLP-1的降解，使血液循環(huán)中GLP-1濃度升高，改善2型糖尿病患者的腸促胰島素效應(yīng)。觀察結(jié)束時(shí)兩組HbA1c達(dá)標(biāo)率和HbA1c濃度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但A組的HbA1c下降幅度高于B組，提示西格列汀與不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)用進(jìn)一步優(yōu)化患者的血糖控制。

“雙激素模型”理論認(rèn)為胰島素的作用和分泌缺陷、胰高血糖素不當(dāng)分泌是T2DM血糖升高兩個(gè)主要原因，胰高血糖素對(duì)餐后和空腹血糖貢獻(xiàn)率為50%。GLP-1生理作用除促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素外，還直接抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素[7]，另外GLP-1通過促進(jìn)胰島D細(xì)胞分泌生長抑素間接抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素。GLP-1的這種抑制作用僅在血糖超出正?？崭顾綍r(shí)明顯，血糖濃度低于正常空腹水平時(shí)抑制作用消失。研究發(fā)現(xiàn)[8]，DDP-IV抑制劑還通過促進(jìn)腸內(nèi)其他物質(zhì)的釋放間接抑制胰高血糖素分泌（如GIP）糖化血紅蛋白濃度取決于血糖的平均值和血糖波動(dòng)兩方面情況。本研究中兩組治療后HbA1c比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但西格列汀治療的患者總低血糖發(fā)生次數(shù)和中度低血糖發(fā)生次數(shù)低于對(duì)照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且糖化血紅蛋白下降幅度高于對(duì)照組，提示西格列汀治療組患者血糖波動(dòng)幅度相對(duì)較小，這一結(jié)果可能的解釋是與上述機(jī)制有關(guān)。

肥胖是胰島素抵抗的獨(dú)立因素之一?？崭垢咭雀哐撬嘏c肥胖緊密相關(guān)（肝臟-a細(xì)胞軸），是胰島素抵抗患者空腹血糖難以控制的主要原因[6]，有文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為胰高血糖素與HOMA-IR呈正性相關(guān)[9]。西格列汀對(duì)胰高血糖素的抑制作用是其降低空腹血糖的主要機(jī)制[10]，因此，理論上西格列汀可改善HOMA-IR。本研究中與對(duì)照組和治療前比較，西格列汀治療后患者HOMA-IR得到明顯改善。西格列汀對(duì)體重的影響報(bào)道不一，多數(shù)研究認(rèn)為是中性，本研究相關(guān)分析顯示HOMA-IR改善與體重下降呈正相關(guān)。治療后兩組體重比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但西格列汀治療的患者體重下降幅度高于對(duì)照組，可能與兩組所聯(lián)合應(yīng)用的藥物類別差異有關(guān)。長期胰島素治療可使體重增加，本研究中對(duì)照組胰島素使用率高于西格列汀治療組，提示西格列汀與非胰島素聯(lián)合應(yīng)用能有效減輕體重?！爸拘浴崩碚撜J(rèn)為循環(huán)中游離脂肪酸濃度增高是胰島素抵抗的另一重要因素。脂肪組織在釋放游離脂肪酸的同時(shí)釋放甘油三脂，故血漿中甘油三酯水平可反應(yīng)游離脂肪酸酸的濃度，是間接放映HOMA-IR指標(biāo)之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示西格列汀明顯改善肥胖大鼠HOMA-IR和甘油三脂水平[11]。本研究中兩者治療后甘油三酯均有明顯改善，但西格列汀治療的患者甘油三酯下降水平明顯高于對(duì)照組，且相關(guān)分析顯示HOMA-IR改善與甘油三酯下降呈正相關(guān)。

綜上所述，西格列汀可改善胰島素抵抗患者的HOMA-IR，這一效應(yīng)可能與患者體重的下降和甘油三酯的改善有關(guān)。

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收稿日期：2020-06-21;修回日期：2020-08-11

編輯/肖婷婷