雄激素剝奪療法對(duì)前列腺癌患者認(rèn)知功能的影響

賀子秋 杜丹 付海波 李新宇 楊瀚 高攀

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性泌尿生殖系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病年齡主要集中在中老年階段，有調(diào)查發(fā)現(xiàn)60歲以上的男性PCa發(fā)病率明顯升高[1-2]。當(dāng)前，PCa的早期治療仍是根治性前列腺切除術(shù)；而對(duì)于局部進(jìn)展性PCa、轉(zhuǎn)移性PCa，雄激素剝奪療法（androgen deprivation therapy，ADT）是其主要方法，相關(guān)研究證實(shí)ADT可以延長(zhǎng)患者生存期和無(wú)進(jìn)展生存期[3-4]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，ADT可能對(duì)患者的認(rèn)知功能有一定的影響[5]。本研究對(duì)PCa患者接受ADT后的認(rèn)知功能進(jìn)行了評(píng)估，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2016年6月至2019年1月在三峽大學(xué)第二人民醫(yī)院泌尿外科就診的52例PCa患者為研究對(duì)象，年齡 62～79（72.38±4.76）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)直腸彩超引導(dǎo)下前列腺穿刺確診為PCa；（2）連續(xù)6個(gè)月接受完全ADT；（3）無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；（4）文化程度在小學(xué)及以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有免疫系統(tǒng)及精神障礙疾??；（2）長(zhǎng)期使用精神活性藥物、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等特殊藥物；（3）合并其他類(lèi)型腫瘤；（4）患有帕金森??；（5）處于放化療期；（6）患者不配合；（7）資料不完整。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)，所有患者知情同意。

1.2 ADT 所有患者給予比卡魯胺（規(guī)格：50 mg，批號(hào)：H20064085，上海朝暉藥業(yè)有限公司）50 mg/次、1次/d口服+戈舍瑞林（規(guī)格：3.6 mg，批號(hào)：J20160052，阿斯利康制藥有限公司）3.6 mg/次、1次/月皮下注射，持續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀(guān)測(cè)指標(biāo) 由同一位醫(yī)生使用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）中文版、簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評(píng)估患者治療前及治療6個(gè)月后的認(rèn)知功能，得分越低表示患者認(rèn)知功能?chē)?yán)重低下，需要干預(yù)治療；同時(shí)檢測(cè)患者血清睪酮水平。（1）MoCA包括視空間和執(zhí)行能力、命名、注意力、語(yǔ)言、抽象、延遲回憶、定向等因子，總分30分。MoCA評(píng)分≥26分為正常，＜26分為認(rèn)知功能下降[6]。（2）MMSE包括定向力、注意力和計(jì)算能力、記憶力、回憶能力、語(yǔ)言能力等因子，總分30分。MMSE評(píng)分≥27分為正常，＜27分為認(rèn)知功能障礙。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用表示，組間比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后MoCA評(píng)分比較 治療6個(gè)月后PCa患者M(jìn)oCA的視空間和執(zhí)行能力、注意力、抽象、延遲回憶、定向等因子得分及總分明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表 1。

2.2 治療前后MMSE評(píng)分比較 治療6個(gè)月后PCa患者M(jìn)MSE的注意力和計(jì)算力、記憶力、回憶能力等因子得分及總分明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表 2。

表1 PCa患者治療前后MoCA評(píng)分比較（分）

2.3 治療前后睪酮水平比較 治療6個(gè)月后PCa患者血清睪酮水平為（3.2±2.1）ng/L，明顯低于治療前的（124.0±26.7）ng/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=21.680，P＜0.05）。

3 討論

雄激素受體存在于對(duì)記憶和高階認(rèn)知功能至關(guān)重要的海馬體、頂葉和前額葉皮質(zhì)中。研究表明，睪酮水平可能對(duì)海馬體有一定的影響[7]。早在1972年，Huggins等[8]發(fā)現(xiàn)激素在PCa進(jìn)展中起到至關(guān)重要的作用。他首先證明了雙側(cè)睪丸切除及雌激素應(yīng)用會(huì)降低睪酮水平，延緩PCa進(jìn)展，這為PCa內(nèi)分泌治療奠定了基礎(chǔ)。Nelson等[7]發(fā)現(xiàn)接受ADT治療的PCa患者中有47%～69%至少有1個(gè)認(rèn)知域損傷，嚴(yán)重者發(fā)展為輕度認(rèn)知功能障礙。正常老年男性睪酮水平降低是個(gè)緩慢進(jìn)展的過(guò)程，而PCa患者接受ADT 3～4周后就可達(dá)到去勢(shì)水平。研究證實(shí)，睪酮水平降低會(huì)加重老年男性的認(rèn)知功能障礙。Wolf等[9]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充睪酮可以提高老年男性對(duì)空間的認(rèn)知能力，而不會(huì)影響其記憶力和語(yǔ)言流暢性。Wahjoepramono等[10]研究發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)補(bǔ)充睪酮能夠改善患者的整體認(rèn)知功能。Cherrier等[11]也證實(shí)在具有輕度認(rèn)知障礙和睪酮水平低下的男性患者中，通過(guò)雄激素替代療法能夠改善其認(rèn)知功能。

本研究采用2種量表對(duì)PCa患者接受ADT前與6個(gè)月后的認(rèn)知功能及血清睪酮水平進(jìn)行了觀(guān)察。MoCA是一種快速篩查輕度認(rèn)知功能障礙的評(píng)估工具，其靈敏度和特異度介于97%～98%[12]。MMSE可以評(píng)估患者的精神狀態(tài)和認(rèn)知功能障礙。本研究結(jié)果中，PCa患者治療6個(gè)月后MoCA的視空間和執(zhí)行能力、注意力、抽象、延遲回憶、定向等因子得分及總分，MMSE的注意力和計(jì)算力、記憶力、回憶能力等因子得分及總分，血清睪酮水平均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；提示ADT可能在一定程度上損害了PCa患者的認(rèn)知功能?？梢?jiàn)，與手術(shù)治療相比，ADT可能會(huì)導(dǎo)致老年男性患者認(rèn)知功能損害，甚至增加罹患老年性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。

表2 PCa患者治療前后MMSE評(píng)分比較（分）

綜上所述，ADT對(duì)PCa患者的認(rèn)知功能有一定的影響，治療早期主要表現(xiàn)為視空間和執(zhí)行功能、注意力、延遲回憶、記憶力和回憶能力受損為主。