塔城地區(qū)女性人乳頭瘤病毒感染情況及其與子宮頸病變的相關(guān)性

趙連爽 ，馬國強，楊金金，米玲，古麗且合熱，云科，郭曉臨

（中國醫(yī)科大學(xué) 1.附屬第一醫(yī)院檢驗科，沈陽 110001；2.塔城醫(yī)院檢驗科，新疆 塔城 834700；3.塔城醫(yī)院病理科，新疆 塔城 834700）

自從1984年首次由子宮頸癌組織中克隆出人乳頭瘤病毒 （human papillomavirus，HPV） 16、18亞型，子宮頸癌已成為目前人類癌癥中唯一明確病因的疾?。?］。研究發(fā)現(xiàn)，高危型HPV （high risk HPV，HR-HPV） 與子宮頸上皮內(nèi)瘤變 （cervical intraepithelial neoplasia，CIN） 和子宮頸浸潤癌（invasive cervical carcinoma，ICC） 的發(fā)病有關(guān)，低危型HPV （low risk HPV，LR-HPV） 則誘發(fā)人類黏膜良性腫瘤和生殖道疣等。持續(xù)HR-HPV感染是子宮頸癌發(fā)生的必要條件［2］，2012年美國《子宮頸癌篩查臨床實驗指南》［3］已將HPV檢測和液基薄層細胞學(xué)檢查 （thinprep cytologic test，TCT） 作為篩查30～65歲人群子宮頸癌的手段。新疆塔城地區(qū)是多民族聚居的邊疆地區(qū)，當(dāng)?shù)豀PV感染情況及其與子宮頸癌相關(guān)性的報道很少。本研究擬探討塔城地區(qū)女性HPV感染率和流行特點及其與子宮頸細胞學(xué)、病理學(xué)診斷的關(guān)系，旨在為該地區(qū)女性預(yù)防子宮頸癌發(fā)生提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

以2018年1月至2019年5月期間自愿到中國醫(yī)科大學(xué)塔城醫(yī)院婦科進行子宮頸癌篩查的826例女性為研究對象，年齡17～79歲，平均43.6歲。其中，漢族610例，哈薩克族112例，回族62例，維吾爾族42例，平均年齡分別為43.7、43.3、42.7、44.6歲，組間年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞ 0.05）。其中，有585例同時接受了子宮頸細胞學(xué)檢查，對67例細胞學(xué)異常和（或） HPV陽性女性行陰道鏡檢查，明確病理診斷。排除月經(jīng)期、婦科急性炎癥或出血、檢查前2 d內(nèi)沖洗陰道或使用內(nèi)置栓劑的女性受檢者。填寫個人相關(guān)信息，并簽署知情同意書，本研究獲得中國醫(yī)科大學(xué)塔城醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 HPV檢測:采用實時PCR方法進行HPV （23個型） 核酸分型檢測，其中15種高危型為HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66和68，8種低危型為HPV6、11、42、43、44、73、81、82，檢測儀器和試劑購自潮州凱普生物化學(xué)有限公司。

1.2.2 TCT檢查:刷取的子宮頸脫落細胞樣本經(jīng)制片后，由病理醫(yī)師診斷報告，采用2001年國際癌癥協(xié)會TBS診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷包括:（1） 未見異常；（2） 意義不明的非典型鱗狀上皮細胞 （atypical squamous epithelial cells of unknown significance，ASC-US）；（3）低級別鱗狀上皮內(nèi)瘤變 （low-grade squamous intraepithelial lesions，LSIL）；（4）高級別鱗狀上皮內(nèi)瘤變 （high-grade squamous intraepithelial lesions，HSIL）；（5） ICC。

1.2.3 活檢組織病理學(xué)檢查:病理診斷包括未見異?；蚵匝装Y、CIN和ICC，其中CIN根據(jù)病變嚴重程度分為輕度 （CINⅠ）、中度 （CINⅡ） 和重度（CINⅢ）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。參與者的特征分布以百分比 （%） 或表示。利用單變量分析獲得OR及其95%CI，以評估特征對HPV感染的影響。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 塔城地區(qū)女性HPV感染率及HR-HPV在不同組別人群中的感染分布特點

在826例受檢者中，HPV、HR-HPV和LR-HPV感染率分別為15.5% （128/826）、13.1% （108/826） 和2.4%（20/826）。在感染類型中，單一、雙重和多重HPV感染率分別為10.1% （83/826）、4.0% （33/826） 和1.5%（12/826）。HR-HPV感染率在以下不同組別人群中比例較最高:＞50～60歲年齡段、維吾爾族、初潮≤12歲、結(jié)婚年齡≤20歲、懷孕次數(shù)≥5次、生育≥3次和流產(chǎn)≥3次，感染率分別為17.0%、17.5%、14.9%、15.6%、23.5%、17.3%和17.5%，見表1。

2.2 塔城地區(qū)女性HPV亞型的感染狀況

在128例感染者中，共檢出200種HPV亞型，其中HR-HPV、LR-HPV檢出率分別為18.6% （154/826）和7.3% （46/826）。單一型和多重型感染率分別是9.9% （82/826）、14.3% （118/826），有1例同時感染9種HPV亞型。該地區(qū)最常見HR-HPV亞型分別為52（3.9%）、16 （3.2%）、58 （1.9%）、53 （1.8%）、45 （1.5%），最常見的LR-HPV亞型為6 （1.2%）、43 （1.2%）、42 （1.0%），見表2。

2.3 HR-HPV感染率在不同組別人群中的危險因素分析

采用logistic單因素分析HR-HPV感染與年齡、民族、初潮、婚齡、孕數(shù)、流產(chǎn)次數(shù)、生育次數(shù)等單變量之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，HR-HPV感染陽性率在早婚組和多孕組有統(tǒng)計學(xué)差異 （OR=1.802，95%CI:1.159～2.803，P＜ 0.05；OR=2.021，95%CI:1.089～3.753，P＜ 0.05），其他變量未見統(tǒng)計學(xué)差異。見表3。

表1 塔城地區(qū)女性HR-HPV感染特點和分布Tab.1 Characteristics and distribution of HR-HPV infection among women living in the Tacheng area

表2 塔城地區(qū)女性HPV感染的亞型頻次分布 （n=826）Tab.2 Type-specific frequency distribution of HPV infection among women living in the Tacheng area （n=826）

2.4 子宮頸TCT檢查與HPV感染情況

行子宮頸TCT檢查的585例樣本中，435例為慢性子宮頸炎癥，13例有細胞學(xué)異常。細胞學(xué)正常組HPV感染率 （16.1%） 低于異常組 （53.8%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （OR=6.098，95%CI:1.870～19.886，P=0.03），與慢性子宮頸炎組 （46.2%） 比較無統(tǒng)計學(xué)差異 （OR=0.820，95%CI:0.482～1.397，P=0.466）。在細胞學(xué)異常的女性中，ASC-US、LSIL和HSIL患者HR-HPV感染陽性率分別為40.0%、100%和100%。見表4。

2.5 不同病理診斷病變組HPV的感染情況

826例女性中，67例接受了子宮頸病理活檢。其中，19例為CIN，1例為ICC。病理學(xué)診斷未見異常組中HPV感染率 （19.2%，9/47） 低于異常組 （53.8%，11/20），差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （OR=5.160，95%CI:1.647～16.167，P＜ 0.01）。在CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ和ICC受檢者中，HPV感染率分別為54.5%、66.7%、40.0%和100%。見表5。

3 討論

子宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，主要組織學(xué)類型為鱗狀細胞癌，占子宮頸癌的75%～80%。子宮頸癌的高發(fā)年齡為50～55歲，近年來有年輕化的趨勢。隨著TCT、HPV篩查的推廣，子宮頸癌和癌前病變得以早期發(fā)現(xiàn)和治療，子宮頸癌的發(fā)病率和死亡率呈下降趨勢。目前，我國子宮頸癌發(fā)病率和死亡率均處于國際中等水平。2014年全國子宮頸癌新發(fā)病例為10.2萬例，發(fā)病率為15.3/10萬，位居女性惡性腫瘤第6位［4］。農(nóng)村地區(qū)子宮頸癌的發(fā)病率和死亡率均高于城市地區(qū)，且趨于年輕化，中標(biāo)發(fā)病率是城市的1.09倍，中標(biāo)死亡率比城市增加了16.1%，尤其是新疆、甘肅等中西部地區(qū)子宮頸癌死亡率高于其他地區(qū)，這些地域差異與HPV感染和篩查的普及性有關(guān)，但隨著社會的進步和時間的推移，這種地域差異將會逐步縮小［4-6］。

表3 塔城地區(qū)女性HR-HPV感染的危險因素分析Tab.3 Univariate analyses of potential risk factors for HR-HPV in women living in the Tacheng area

表4 子宮頸細胞學(xué)檢查結(jié)果正常和異常女性HPV感染率Tab.4 Prevalence of HPV infection among women with normal and abnormal cervical cytology

1項基于中國37個城市的子宮頸癌篩查研究［7］顯示，我國女性HR-HPV感染率為21.1%，高于全球范圍平均水平 （11.7%）。本研究顯示，新疆塔城地區(qū)HPV總感染率 （15.5%） 和HR-HPV感染率（13.1%），明顯低于文獻［8-10］報道的烏魯木齊、喀什地區(qū)和伊犁地區(qū)。＞50～60歲為塔城地區(qū)的HR-HPV高發(fā)年齡段，這與HPV感染隨著年齡的增長而下降、好發(fā)年齡段為30歲以下的報道［11-12］不一致。在HPV感染潛在危險單因素分析中，早婚 （P=0.008） 和多孕（P=0.024） 是HR-HPV感染的獨立危險因素。世界范圍內(nèi)女性常見的HPV感染亞型為16、18、31、58和52多見。塔城地區(qū)最常見的HR-HPV亞型為52、16、58、53和45，最常見的LR-HPV亞型為6、43和42。

表5 子宮頸活檢病理學(xué)診斷正常和異常女性HPV感染狀況Tab.5 Prevalence of HPV infection among women with normal and abnormal Cervical biopsy pathology

世界衛(wèi)生組織鼓勵在合適的人群中使用HPV疫苗以降低子宮頸癌的發(fā)病率。美國FDA批準(zhǔn)了3款HPV疫苗上市，其中4價疫苗用于預(yù)防HPV 6、11、16、18感染，9價疫苗增加了31、33、45、52、58亞型。研究［13］顯示，4價、9價疫苗接種可預(yù)防約70%～92%的子宮頸癌的發(fā)生。這幾款疫苗幾乎覆蓋了塔城地區(qū)主要的HPV感染亞型，僅僅不包括HPV53型。

本研究結(jié)果提示，子宮頸TCT結(jié)果異常與HPV感染密切相關(guān)。當(dāng)疾病嚴重程度由LSIL上升至ICC時，HPV的感染率也從40%上升至100%。異常病理學(xué)報告也揭示，由CIN到子宮頸ICC的演變中，HPV感染率從54.5%上升到100%，細胞學(xué)和病理學(xué)2種子宮頸病變篩查結(jié)果中，異常組HPV感染率均高于正常組。

綜上所述，新疆塔城地區(qū)＞50～60歲女性為HRHPV高發(fā)年齡，早婚和多孕是HR-HPV感染的獨立危險因素，CIN和宮頸癌的發(fā)生與HPV感染高度相關(guān)。