一例噬血細(xì)胞綜合征的臨床分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳艷芳 溫志震 伏媛 王楓

【中圖分類號(hào)】R725.5【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1005-0019（2020）11--02

噬血細(xì)胞綜合征（HPS）即為噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH），是由淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞非正常激活、增值所引發(fā)的不可控制的過分炎癥反應(yīng)，實(shí)質(zhì)為炎癥因子風(fēng)暴，其特征性臨床表現(xiàn)有體溫升高、血細(xì)胞減少、肝脾腫大和骨髓噬血細(xì)胞征象。噬血細(xì)胞現(xiàn)象可見于惡性腫瘤、感染以及自身免疫疾病等多種疾病，常常起病隱匿，在疾病早期臨床表現(xiàn)不典型，甚至可為陰性，且具有廣泛的致病性，因此診斷比較困難，且預(yù)后欠佳，致死率較高。本文報(bào)導(dǎo)1 例繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征患者，并通過對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制、診斷、影響疾病轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素及治療進(jìn)展進(jìn)行討論。

病例資料：

患者男，46歲，因間斷發(fā)熱伴惡心1周，于2019年02月05日入住普外科，患者于入院1周前上呼吸道感染后出現(xiàn)間斷發(fā)燒伴惡心，體溫最高39.9℃，伴寒戰(zhàn)，無嘔吐、腹瀉，無尿色深黃，無皮膚瘙癢。就診于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院行腹部超聲示膽囊結(jié)石伴急性膽囊炎，給予抗感染補(bǔ)液等對(duì)癥治療，治療效果不佳。遂轉(zhuǎn)入我院普外科。

既往史：2017年8月因右腎盂腎癌行右腎切除，術(shù)后行規(guī)律輔助化療8次;2018年9月診斷膀胱癌，行膀胱病損切除術(shù)，現(xiàn)已行膀胱灌注第3次化療。無高血壓、糖尿病及冠心病史。

入院查體：雙肺呼吸音粗，上腹部壓痛、墨菲氏征陽性，腹部觸診肋下可觸及脾。

輔助檢查：血常規(guī)：WBC2.50×109/L，N#1.38×109/L， HGB134g/L，PLT48×109/L;生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶172U/L ，谷草轉(zhuǎn)氨酶75U/L ，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶72.6U/L ， ALP77U/L ，TP56.4g/L， ALB32.1g/L， TBIL38.7umol/L，BIL4.4umol/L，IBIL14.3umol/L，HO1.58mmol/L ，TG1.76mmol/L ;凝血功能： PT15.1 ， PTA74%， PT-INR1.2， FIB2.82g/L。細(xì)菌感染二項(xiàng)異常（IL-639.8pg/ml，PCT0.643ng/ml），C反應(yīng)蛋白明顯升高，自身抗體全套、血培養(yǎng)均陰性。腹部B超示：1.膽囊多發(fā)結(jié)石;2.輕度脾大;3.右腎切除。全腹增強(qiáng)CT：膽囊結(jié)石，膽囊炎;右腎缺如，腹腔、腹膜后及雙側(cè)腹股溝多發(fā)增大淋巴結(jié);初步診斷考慮“膽總管結(jié)石伴急性膽管炎”。給予泰能抗感染、解痙、止痛、補(bǔ)液等治療后，患者仍有發(fā)熱、寒戰(zhàn)。因患者血細(xì)胞減少，且臨床癥狀未見改善，故建議進(jìn)一步完善骨穿及骨髓活檢等檢查排除血液系統(tǒng)疾病。骨髓穿刺及活檢未見明顯異常。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血常規(guī)示三系持續(xù)減低，血小板抗體（-），自身抗體未見明顯異常，結(jié)核抗體陰性，鐵蛋白：1697.76ng/ml，抗EBV衣殼抗原IgG（+）;LgG40.116g/L.PET/CT示：右側(cè)盆腔軟組織結(jié)節(jié)影，延遲顯像放射性攝取增高，SUVmax2.54，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)不除外;雙側(cè)腹股溝腫大淋巴結(jié)，建議隨診復(fù)查;脾臟輕度增大，脾臟邊緣低密度灶，多考慮缺血灶;

診斷：噬血細(xì)胞綜合征？，急性膽囊炎，凝血功能障礙、膀胱腫瘤、腎盂腎癌術(shù)后

治療：轉(zhuǎn)入我科后給予地塞米松23mg d1-14，依托泊苷150mg biw控制過度炎癥，泰能抗感染，以及輸注血漿、冷沉淀血小板糾正凝血功能。同時(shí)再次送檢骨髓學(xué)檢查示可見異性淋巴細(xì)胞，HPS待排除，請(qǐng)結(jié)合臨床?；蛑嘏?TCRλ 陽性。免疫分型（CD系列）：淋巴瘤（類型待定）;染色體未見克隆性異常。復(fù)查鐵蛋白>2000ng/ml，白介素2受體：>7500U/mL;未發(fā)現(xiàn)EBV感染（DAN陰性）。

綜上述結(jié)果目前嗜血細(xì)胞綜合征成立，經(jīng)ED方案治療后，癥狀有所控制，但療效不佳，更改方案為：地塞米松10mg d1-14 +依托泊苷150mg qw +吉西他濱2g qw+培門冬酶，考慮患者治療期間化療所致免疫力低下，并給予丙種球蛋白增強(qiáng)免疫力?；颊咧委熎陂g，患者再次發(fā)熱，出現(xiàn)血細(xì)胞極度減低，心率逐漸進(jìn)行性升高，氧飽進(jìn)行性下降，呼吸頻率偏快?；颊叻艞壱磺兄委?，主動(dòng)出院。

文獻(xiàn)復(fù)習(xí)：

噬血細(xì)胞綜合征是一種由遺傳性或獲得性免疫調(diào)節(jié)不正常致使過分炎癥反應(yīng)綜合征[1]，可分為原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征（FHLH）和繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征（sHLH）兩大類，F(xiàn)HLH為基因變化所致，成人原發(fā)性HLH的病例較少，s HLH繼發(fā)于重度炎癥、惡性腫瘤、風(fēng)濕免疫疾病、代謝性疾病等免疫異常疾病，且病程初期常與感染、腫瘤、自身免疫病等自身疾病表現(xiàn)類似，難以鑒別[2]。有研究表明由感染、腫瘤一些惡性疾病等破壞機(jī)體細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)，致使Th1、Th2比例失衡，且Th1過分活化產(chǎn)生大量IFN-a，TNF，IL-I等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子進(jìn)而活化細(xì)胞毒T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，使其大量增殖活化形成高細(xì)胞因子血癥，巨噬細(xì)胞吞噬功能升高，從而使HPS出現(xiàn)發(fā)熱、肝脾淋巴結(jié)增大，肝功能異常、凝血障礙等臨床表現(xiàn)。因?yàn)門NF-a，TNF-r可抑制造血祖細(xì)胞增殖使血細(xì)胞生成變少，同時(shí)增多的噬血細(xì)胞會(huì)破壞大量的血細(xì)胞，最終使全血細(xì)胞減少[3]。

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通過對(duì)該病的逐漸認(rèn)識(shí)以及醫(yī)療技術(shù)水平的提高，新的檢測(cè)手段將對(duì)HLH的診斷前進(jìn)一大步。由于HLH的很多臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)都可以用淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤組織器官及高細(xì)胞因子血癥來解釋，因此高通量檢測(cè)HLH相關(guān)細(xì)胞因子譜，可以協(xié)助提高診斷HLH的敏感性和特異性[4]。有相關(guān)研究表明PET/CT對(duì)噬血細(xì)胞綜合征的診斷具有臨床意義，但目前還不成熟，需進(jìn)一步研究探索。

HPS較兇險(xiǎn)，進(jìn)展很快，一旦確診，需迅速控制機(jī)體的高炎癥狀態(tài)，并且HLH的病因治療影響著疾病的預(yù)后轉(zhuǎn)歸，因此在診斷HLH的同時(shí)應(yīng)積極尋找潛在的病因[5]。該患者病史較長，病因不明，屢次復(fù)查自身抗體、病毒DNA、骨髓免疫分型及PET-CT都不能找到病因，結(jié)合輔助檢查、病史及體征，認(rèn)為在腫瘤及其化療所致的免疫功能缺陷的基礎(chǔ)上、感染誘發(fā)炎癥、淋巴瘤為此次主要病因。近年來，有研究表明成人 HLH患者中可檢測(cè)出幼兒 FHLH患者基因中的基因缺陷， 因而對(duì)于疑似 HLH的成人患者，除外自身免疫疾病及惡性腫瘤后，有必要進(jìn)行HLH相關(guān)基因檢測(cè)以明確診斷，以有助于長期護(hù)理及防止復(fù)發(fā)[6]。

HLH的治療包括去除病因、對(duì)癥支持治療、抑制炎癥反應(yīng)、免疫治療及異基因造血干細(xì)胞移植等治療?，F(xiàn)在廣泛應(yīng)用的療效明確的治療方法是化學(xué)/免疫治療，但往往很難取得緩解，依托泊苷、糖皮質(zhì)激素、大劑量丙種球蛋白對(duì)活化的巨噬細(xì)胞有作用，環(huán)孢素A、抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）和克拉屈濱對(duì)活化的淋巴細(xì)胞有效，難治復(fù)發(fā)HLH可試用阿侖單抗、英夫利昔單抗，同時(shí)要進(jìn)行HLA配型尋找合適的干細(xì)胞供者行異基因造血高細(xì)胞移植。隨診臨床應(yīng)用說明HLH-2004方案相較HLH-94并不能延長患者生存，提示HLH的治療方案仍然需要進(jìn)一步優(yōu)化。

綜上所述，目前噬血細(xì)胞綜合征的發(fā)病機(jī)理還不明確，且臨床表現(xiàn)多樣，無特異的臨床檢驗(yàn)篩查，進(jìn)展速度快，預(yù)后比較差，死亡率高，不易診斷，易錯(cuò)過最佳治療時(shí)期。通過本文旨在提高對(duì)噬血細(xì)胞綜合征的認(rèn)識(shí)，做到早期診斷、早期治療尤為重要。

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