原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)癌的臨床病理特征及預(yù)后分析

陳悅康

【摘 要】目的：回顧性分析39例原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)癌（adrenocortical carcinoma，ACC）的臨床病理特征及預(yù)后情況。方法：收集2003年1月1日至2017年12月31日廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院39例經(jīng)病理證實(shí)為ACC患者的臨床資料，對(duì)其臨床病理特征及預(yù)后進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果：39例ACC中，總生存率（overall survival，OS）44.4%;1年、3年、5年生存率分別為77.8%、33.3%、18.5%。結(jié)果發(fā)現(xiàn)性別、年齡、腫瘤有無功能、是否化療、手術(shù)方式與OS無相關(guān)性，但腫瘤轉(zhuǎn)移、是否復(fù)發(fā)、臨床分期與OS具有相關(guān)性;Cox模型顯示術(shù)前腫瘤有無轉(zhuǎn)移（P=0.028）、是否復(fù)發(fā)（P=0.011）是ACC的獨(dú)立影響因素，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：ACC惡性度高，預(yù)后差，早期診斷和治療有助于改善預(yù)后，手術(shù)切除腫瘤是目前首選的治療方案。

【關(guān)鍵詞】腎上腺皮質(zhì)癌，臨床分期，預(yù)后，臨床病理

【中圖分類號(hào)】R458+.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1005-0019（2020）10-001-01

原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)癌（adrenocortical carcinoma，ACC）是一種原發(fā)于腎上腺皮質(zhì)的罕見惡性程度高的腫瘤，年發(fā)病率約為0.7/100萬，占全身惡性腫瘤0.5%-2%，女性發(fā)病率高于男性，比值約1.5：1[1]。ACC的臨床表現(xiàn)無特殊，目前ACC的主要治療方法仍為外科手術(shù)切除，但即使行腫瘤完整切除，術(shù)后復(fù)發(fā)率仍較高，而輔助治療的效果欠佳。文獻(xiàn)報(bào)道ACC患者中位生存期僅為32個(gè)月，5年生存率僅為16%-38%[2]，預(yù)后差，因此對(duì)于ACC的早期診斷和治療成為近年來臨床關(guān)注和討論的焦點(diǎn)。為進(jìn)一步提高對(duì)ACC的診治水平，收集2003年1月至2017年12月廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)病理確診39例ACC患者的臨床病理特征進(jìn)行回顧性分析。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2003年1月至2017年12月廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)病理確診的39例ACC患者的臨床病理資料，所有患者病歷資料完整并接受了規(guī)范治療。

1.2 病理診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)由歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）所建議的標(biāo)準(zhǔn)，病理學(xué)較常用改良后的weiss評(píng)分：①核異型大小;②核分裂指數(shù)≥5/50HPf;③不典型核分裂;④透明細(xì)胞占全部細(xì)胞≤25%;⑤腫瘤細(xì)胞呈彌漫性分布;⑥腫瘤壞死;⑦靜脈侵犯;⑧竇狀樣結(jié)構(gòu)浸潤;⑨包膜浸潤[3]。每項(xiàng)賦值1分，合分?jǐn)?shù)>3分可考慮ACC。

1.3 治療方法

手術(shù)治療37例，開放手術(shù)32例，腹腔鏡手術(shù)4例，機(jī)器人手術(shù)1例。另2例因確診時(shí)已全身多處轉(zhuǎn)移僅行穿刺活檢明確診斷，未行手術(shù)治療。

1.4 隨訪方法

隨訪方式采用門診復(fù)診、電話和信件聯(lián)系，所有復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的病例均經(jīng)臨床、影像或病理學(xué)證實(shí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件，生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank法檢驗(yàn)生存曲線差異，采用單因素和多因素回歸分析患者臨床資料對(duì)影響生存和預(yù)后的潛在因素影響。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

納入研究39例ACC，其中男性18例，女性21例，兒童5例，成年患者34例，中位年齡42歲（1-72歲）。腫瘤平均直徑為9.9 cm（2-21 cm）。無內(nèi)分泌功能11例，功能性腫瘤28例，單純分泌皮質(zhì)醇18例（64.5%），混合分泌皮質(zhì)醇和雄激素9例（32%），原發(fā)性醛固酮增多癥1例。

2.2 術(shù)后評(píng)估及治療

ACC患者臨床分期：Ⅰ期4例（10.26%），Ⅱ期14例（35.90%），Ⅲ期13例（33.33%），Ⅳ期8例（20.51%）。開放手術(shù)32例，腹腔鏡手術(shù)4例，機(jī)器人手術(shù)1例，腹腔穿刺活檢2例。術(shù)后化療患者4例，1例術(shù)后自行服用米托坦治療，另3例因術(shù)后復(fù)發(fā)行化療方案（具體方案不詳）。僅行穿刺活檢明確診斷2例患者中，1例行吉西他濱+順鉑方案化療，1例行依托泊苷+順鉑方案化療。

2.3 生存預(yù)后情況

ACC患者術(shù)后隨訪27例，中位總生存時(shí)間（overall survival，OS）為20個(gè)月（1-121月），術(shù)后復(fù)發(fā)15例，平均復(fù)發(fā)時(shí)間20.4個(gè)月（2-77月），中位復(fù)發(fā)時(shí)間12.5個(gè)月。采用Kaplan-Meier法計(jì)算ACC總生存率為44.4%，其中1年、3年、5年生存率分別為77.8%、33.3%、18.5%。Log-rank統(tǒng)計(jì)分析各變量指標(biāo)與OS相關(guān)性（詳見表1），發(fā)現(xiàn)性別（P=0.840）、年齡（P=0.676）、腫瘤有無功能（P=0.805）、是否化療（P=0.313）、手術(shù)方式（P=0.502）與OS無相關(guān)性，但術(shù)前腫瘤有無轉(zhuǎn)移（P=0.006）、術(shù)后是否復(fù)發(fā)（P=0.006）、臨床分期（P=0.010）（詳見圖1）與OS密切相關(guān)，提示臨床分期高、術(shù)前有腫瘤轉(zhuǎn)移以及術(shù)后復(fù)發(fā)的ACC預(yù)后較臨床分期低、術(shù)前無腫瘤轉(zhuǎn)移以及術(shù)后無復(fù)發(fā)差。多因素Cox模型顯示術(shù)前腫瘤有無轉(zhuǎn)移（P=0.028）、術(shù)后是否復(fù)發(fā)（P=0.011）是ACC的獨(dú)立影響因素（詳見表1）。

3 討論

ACC是一種原發(fā)于腎上腺皮質(zhì)的罕見的惡性腫瘤，惡性程度高，死亡率高，但其發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，有研究認(rèn)為該病與IGF-2的過表達(dá)、TP53基因突變以及Wnt/β-catenin信號(hào)通路異常激活等密切相關(guān)。ACC發(fā)病率低，年發(fā)病率約為0.7/100萬，約占兒童和成人惡性腫瘤的1.3%和0.02-0.2%[3]，但研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)病年齡呈雙峰分布：5歲以下和40-50歲[4]，本研究的結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道的文獻(xiàn)基本一致，本研究中兒童5例均為5歲以下，成年患者34例平均年齡42.5歲（25-72歲）。根據(jù)ACC臨床表現(xiàn)可分為功能性和無功能性兩類，其中功能性ACC占45-60%，而無功能性ACC占40-55%。功能性ACC中，最常見的是混合分泌皮質(zhì)醇和雄激素，約占35%，其次是單純分泌皮質(zhì)醇（30%）和單純分泌雄激素（22%），單純女性化（10%），原發(fā)性醛固酮增多癥（2.5%），而90%的兒童ACC為功能性腫瘤，以單純雄激素分泌或混合分泌皮質(zhì)醇最為常見[8]。本研究28例功能性腫瘤中，單純分泌皮質(zhì)醇18例（64.5%），混合分泌皮質(zhì)醇和雄激素9例（32%），原發(fā)性醛固酮增多癥1例（3.5%），兒童為功能性腫瘤4例（80%）。無功能性ACC起病隱匿，多以腹部腫塊、脹痛、納差、消瘦等就診，約2-3%的患者是因體檢偶然發(fā)現(xiàn)。本研究中，僅1例為體檢發(fā)現(xiàn)（2.5%）。

目前手術(shù)依然是治療ACC首選的有效方法。許多研究證實(shí)，無論ACC患者臨床分期如何、既往是否手術(shù)治療等均應(yīng)積極行手術(shù)治療[6]。研究證實(shí)術(shù)中腫瘤破裂滲出以及姑息性切除與復(fù)發(fā)率和總生存率有關(guān)，即便是切緣陽性也會(huì)明顯降低預(yù)后，所以完整切除腫瘤并實(shí)現(xiàn)切緣陰性是改善預(yù)后的關(guān)鍵。開放手術(shù)一直認(rèn)為是治療ACC的手術(shù)方式，但近年來因腹腔鏡具有切口小、損傷小、恢復(fù)快的優(yōu)點(diǎn)而應(yīng)用比例逐漸升高，但腹腔鏡和開放手術(shù)在選擇上有一定爭議。Donatini G等[7]認(rèn)為在Ⅰ/Ⅱ期的ACC患者中腹腔鏡手術(shù)可以完整切除10cm以下的腫瘤。本組資料中腹腔鏡切除5例，其中有1例為機(jī)器人手術(shù)，腫瘤最大徑均<10cm。但Sgourakis G等[8]持續(xù)26年的研究證實(shí)腹腔鏡腎上腺切除術(shù)與開放性手術(shù)相比預(yù)后差異無顯著性。本研究認(rèn)為術(shù)中若發(fā)現(xiàn)因腹腔鏡條件限制無法完整切除腫瘤或可能造成腫瘤破潰擴(kuò)散，應(yīng)果斷中轉(zhuǎn)行開放手術(shù)，而對(duì)于Ⅲ期患者，為了完整切除腫瘤，開放手術(shù)能更方便、直接地了解腫瘤浸潤周圍組織、器官、淋巴結(jié)、血管等的情況，相比于腹腔鏡手術(shù)更安全可靠。對(duì)于確診時(shí)達(dá)到Ⅲ-Ⅳ期患者，仍推薦積極手術(shù)治療，研究發(fā)現(xiàn)，完整的腫瘤切除和切緣陰性是患者預(yù)后的主要因素，但是發(fā)現(xiàn)即便行根治性手術(shù)，大部分術(shù)后患者會(huì)在6-24個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶。本組8例Ⅳ期ACC，其中1例合并腔靜脈癌栓，術(shù)中完整切除腫瘤并取出癌栓，存活至今30個(gè)月，各項(xiàng)檢查未見復(fù)發(fā)跡象。

ACC具有高侵襲性，在預(yù)后方面，研究發(fā)現(xiàn)，無轉(zhuǎn)移患者的5年生存率僅為47.2%，Ⅰ-Ⅳ期ACC患者的5年生存率分別為60%、58%、24%和0%。李少華等[9]納入20例ACC患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中位隨訪時(shí)間13個(gè)月（6-73個(gè)月），平均生存時(shí)間49.2個(gè)月（6-73個(gè)月），1年總生存率為70.0%，COX多因素分析結(jié)果提示合并皮質(zhì)醇高分泌（HR=14.53，95%CI：1.1l-190.80，P=0.042）、低鉀血癥（HR=23.60，95%CI：2.49-223.79，P=0.006）的ACC患者預(yù)后不良。他們認(rèn)為合并皮質(zhì)醇高分泌、低鉀血癥是影響成人ACC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。相關(guān)學(xué)者回顧性研究ACC患者，結(jié)果顯示ACC患者的預(yù)后與年齡、查爾森合并癥指數(shù)、腫瘤級(jí)別、分期以及是否行手術(shù)治療等有關(guān)。

本研究ACC患者術(shù)后隨訪27例，OS為20個(gè)月（1-121月），術(shù)后復(fù)發(fā)15例，平均復(fù)發(fā)時(shí)間20.4個(gè)月（2-77月），中位復(fù)發(fā)時(shí)間12.5個(gè)月。Log-rank統(tǒng)計(jì)分析各變量指標(biāo)與OS相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)性別（P=0.840）、年齡（P=0.676）、腫瘤有無功能（P=0.805）、是否化療（P=0.313）、手術(shù)方式（P=0.502）與OS無相關(guān)性，但術(shù)前腫瘤轉(zhuǎn)移（P=0.006）、術(shù)后是否復(fù)發(fā)（P=0.006）、臨床分期（P=0.010）與OS密切相關(guān)，提示臨床分期高、術(shù)前有腫瘤轉(zhuǎn)移以及術(shù)后復(fù)發(fā)的ACC預(yù)后較臨床分期低、術(shù)前無腫瘤轉(zhuǎn)移以及術(shù)后無復(fù)發(fā)差，多因素Cox模型顯示術(shù)前腫瘤有無轉(zhuǎn)移（P=0.028）、術(shù)后是否復(fù)發(fā)（P=0.011）是ACC的獨(dú)立影響因素。由于本研究為單中心，樣本量較少，結(jié)果難免存在偏倚，需要進(jìn)行多中心、大樣本研究以進(jìn)一步提高對(duì)ACC診治的經(jīng)驗(yàn)。

綜上所述，ACC惡性度高，預(yù)后差，早期診斷和治療有助于改善預(yù)后，手術(shù)切除腫瘤是目前首選的治療方案。

參考文獻(xiàn)

[1]關(guān)會(huì)會(huì)，等.兒童腎上腺皮質(zhì)癌2例報(bào)道附文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中華災(zāi)害救援醫(yī)學(xué)，2017，（3）：177-178

[2]Akerstrom T，Carling T，Beuschlein F，et al.Genetics of adrenocortical tumours[J].J Intern Med，2016，280（6）：540-550.

[3]Else T，Kim AC，Sabolch A，et al.Adrenocortical carcinoma[J].Endocr Rev，2014，35（2）：282-326

[4]王翠萍，等.腎上腺皮質(zhì)癌、腺瘤臨床病理特征分析和表皮生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)及意義[J].中華病理學(xué)雜志，2012，41（10）：686-690

[5]蔡燚，等.腎上腺皮質(zhì)癌的診治進(jìn)展[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96（16）：1308

[6]張發(fā)明，等.腎上腺皮質(zhì)腺癌39例診斷與治療體會(huì)[J].廣東醫(yī)學(xué)，2015，（7）：1027-1030

[7]Donatini G，Caiazzo R，Do Cao C，et al.Long-term survival after adrenalectomy for stage I/II adrenocortical carcinoma（ACC）：a retrospective comparative cohort study of laparoscopic versus open approach[J].Ann Surg Oncol，2014，21（1）：284-291

[8]Sgourakis G，Lanitis S，Kouloura A，et al.Laparoscopic versus Open Adrenalectomy for Stage I/II Adrenocortical Carcinoma：Meta-Analysis of Outcomes[J].J Invest Surg，2015，28（3）：145-152

[9]李少華，等.成人腎上腺皮質(zhì)癌預(yù)后的影響因素分析[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2019，40（1）：62-69

項(xiàng)目名稱：廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會(huì)自籌經(jīng)費(fèi)科研課題（NO：Z20190023）