鐵及鐵死亡在肺癌方面的研究近況

俞華林，李鵬飛，汪麗，張春，楊勁松

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)腫瘤內(nèi)科,南京260000; 2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院眼科,江蘇 南通226001)

隨著技術(shù)信息時(shí)代的不斷革新，越來越多的疾病及其發(fā)生發(fā)展機(jī)制被重新認(rèn)識(shí)，腫瘤便是當(dāng)前急需被更深層次挖掘的一大類疾病。腫瘤治療方案的不斷更新為解決民生問題提供了重要保障，其中肺癌的研究不斷取得新突破，為人類帶來了新希望。肺癌是全世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)性病死率的主要原因，降低肺癌患者病死率不僅提高了人們戰(zhàn)勝更多疾病治療的信心，也將加快人類醫(yī)藥歷史進(jìn)步的新步伐[1]。肺癌及支氣管癌仍然是美國癌癥-死亡的主要原因，近10年，轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者總生存率不到5%，可見解決肺癌的治療問題仍是全人類的一大難題[2]。雖然目前有關(guān)肺癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尚未完全明確，但是肺癌的高復(fù)發(fā)性預(yù)示了其預(yù)后極差，因此更好地了解有關(guān)肺癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制將有助于指導(dǎo)臨床治療[3]。當(dāng)前備受研究者們關(guān)注的一方面是人體微量元素：鐵及其所參與的各種代謝過程；另一方面是一種新的細(xì)胞死亡模式，鐵死亡。有關(guān)鐵死亡的研究早在20世紀(jì)末就有報(bào)道，但目前關(guān)于肺癌鐵死亡的研究甚少。現(xiàn)就鐵、鐵代謝及鐵死亡在肺癌中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 鐵在機(jī)體的正常代謝

人體的正常生長(zhǎng)離不開各種微量元素的調(diào)節(jié)，鐵是最重要的膳食元素之一。許多重要的生物過程中均需要鐵，包括氧轉(zhuǎn)運(yùn)(血紅蛋白中的血紅素)、DNA生物合成(作為核糖核苷酸還原酶的輔助因子)和ATP生成(作為檸檬酸循環(huán)和電子轉(zhuǎn)運(yùn)鏈中許多蛋白質(zhì)的輔助鐵因子)。鐵具有氧化還原活性，可產(chǎn)生活性氧類(reactive oxygen species，ROS)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激并啟動(dòng)對(duì)于細(xì)胞存活和細(xì)胞死亡至關(guān)重要的信號(hào)通路。

西方人每天攝入鐵20～30 mg，中國人每天攝入鐵10～15 mg。食物中含血紅素鐵(有機(jī))和非血紅素鐵(無機(jī))，血紅素鐵在鐵總量中所占比例較小，主要存在于紅肉中，由于鐵鹽的不溶性，其較非血紅素鐵更易被人體吸收(15%～40%)[4]。此外，血紅素鐵可以作為一種亞硝化參與致癌過程，形成已知的致癌物質(zhì)n-亞硝基化合物，進(jìn)一步說明食用過量紅肉的致癌性[5]。非血紅素鐵是鐵總量的主要組成部分，主要存在于谷類、豆類和一些蔬菜中。人體對(duì)鐵的吸收主要受體內(nèi)鐵儲(chǔ)存量、缺氧和促紅細(xì)胞生成素活性的影響[6]。維生素C能夠極大地增強(qiáng)非血紅素鐵的吸收，而鈣對(duì)兩種形式的鐵的吸收均起作用[7]。

機(jī)體鐵代謝穩(wěn)態(tài)包括鐵攝入、儲(chǔ)存及轉(zhuǎn)運(yùn)的動(dòng)態(tài)平衡穩(wěn)態(tài)。維持機(jī)體鐵代謝穩(wěn)態(tài)物質(zhì)有鐵蛋白、運(yùn)鐵蛋白、運(yùn)鐵蛋白受體1、二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1、運(yùn)鐵素(唯一已知的細(xì)胞鐵外排泵)、鐵調(diào)素等。白細(xì)胞介素-6和脂質(zhì)-2是目前研究較為明確的在鐵儲(chǔ)存及轉(zhuǎn)運(yùn)穩(wěn)態(tài)中起作用的物質(zhì)[8]。

非血紅素鐵在鐵還原酶(如十二指腸細(xì)胞色素B還原酶)的作用下，在腸腔內(nèi)由Fe3+還原為Fe2+，并通過二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)至腸細(xì)胞。而血紅素鐵是通過一種機(jī)制尚不明的方式被腸道細(xì)胞所吸收，并由血紅素加氧酶1代謝，釋放Fe2+。通過體外吸收的鐵是由膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白運(yùn)送到循環(huán)中，膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白一種高度穩(wěn)定的多跨膜蛋白，也是已知的哺乳動(dòng)物中唯一參與鐵輸出的蛋白。通過膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)輸出的Fe2+在腸上皮細(xì)胞基底外層由膜結(jié)合的多銅氧化酶催化再氧化，之后再加載在運(yùn)鐵蛋白上(運(yùn)鐵蛋白是一種在血漿中循環(huán)并將鐵輸送到外周組織的蛋白質(zhì))，全轉(zhuǎn)移蛋白(與兩個(gè)鐵原子結(jié)合)通過與大多數(shù)細(xì)胞表面表達(dá)的運(yùn)鐵蛋白受體結(jié)合，將鐵傳遞給細(xì)胞，隨后運(yùn)鐵蛋白受體1/運(yùn)鐵蛋白復(fù)合體發(fā)生內(nèi)吞作用，將鐵運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)。在機(jī)體中，F(xiàn)e3+經(jīng)鐵還原酶還原為Fe2+，并通過二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1在內(nèi)生膜中運(yùn)輸，輸入的Fe2+參與鐵代謝，瞬間轉(zhuǎn)入鐵池中。細(xì)胞內(nèi)鐵池可以進(jìn)行如下幾種功能：①與鐵依賴酶和蛋白質(zhì)結(jié)合行使功能；②與血紅素(線粒體膜轉(zhuǎn)運(yùn)后)和鐵硫團(tuán)簇結(jié)合發(fā)生反應(yīng)；③儲(chǔ)存鐵蛋白。多余的鐵由鐵泵蛋白輔助輸出。通過這些過程吸收的鐵在巨噬細(xì)胞中被有效回收，巨噬細(xì)胞吞噬衰老的紅細(xì)胞，從血紅蛋白中提取鐵，并通過鐵泵蛋白介導(dǎo)的外排將鐵運(yùn)送回循環(huán)。系統(tǒng)肽激素鐵調(diào)素與鐵泵蛋白結(jié)合，促進(jìn)其磷酸化使溶酶體降解，對(duì)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的腸鐵吸收和鐵循環(huán)均有負(fù)調(diào)控作用。血清鐵被認(rèn)為是體內(nèi)鐵儲(chǔ)備的一種較低特異性的標(biāo)志物，而轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度已被證明能較好地反映組織鐵儲(chǔ)備[9]。直到研究者對(duì)鐵調(diào)控蛋白(如轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、還原酶、氧化酶、調(diào)控蛋白和鐵外排泵)的鑒定做出突破性進(jìn)展后，人們才能夠準(zhǔn)確地理解鐵在細(xì)胞和組織中的轉(zhuǎn)運(yùn)，為后續(xù)研究的展開鋪墊了堅(jiān)實(shí)的基石[10]。鐵代謝的新調(diào)節(jié)劑，包括運(yùn)鐵蛋白、溶質(zhì)載體家族39，也稱為鋅鐵調(diào)控蛋白，包含14個(gè)成員，傳統(tǒng)上被理解為包含跨膜鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可將細(xì)胞外Zn2+泵入細(xì)胞內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)了兩種鋅鐵調(diào)控蛋白-在鐵運(yùn)輸中起到至關(guān)重要的作用[11]。另外聚-結(jié)合蛋白在釋放鐵蛋白結(jié)合的鐵過程中起到了接受貨物受體的作用[12]。ROS是一種高度反應(yīng)的分子，能夠誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化和DNA氧化損傷，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[13]，ROS在細(xì)胞死亡中的研究已相對(duì)透徹，而在肺癌鐵死亡機(jī)制通路中的研究目前尚少。Yang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，使用鐵螯合劑或敲除核受體共激活劑4可以防止青蒿琥酯誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，可能與青蒿琥酯和增加的溶酶體鐵反應(yīng)生成ROS有關(guān)，但具體上游下游及關(guān)鍵通路還不明確。

2 鐵異常與腫瘤

早年研究者證實(shí)，鐵代謝失調(diào)和過量的鐵積累可增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，已有多個(gè)實(shí)驗(yàn)及流行病學(xué)研究證實(shí)了這一點(diǎn)[15]。雖然鐵在氧化還原反應(yīng)中起著重要作用，并作為體內(nèi)酶反應(yīng)的輔助因子，但是鐵在人體蓄積超負(fù)荷時(shí)，可通過產(chǎn)生ROS增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。在癌細(xì)胞中，研究者已經(jīng)觀察到控制編碼調(diào)控鐵蛋白的轉(zhuǎn)錄本的機(jī)制受到干擾，包括微RNA、甲基化和乙?；牟町悾@些新發(fā)型可能最終為治療癌癥提供新的方案選擇。

有研究證明，低頻磁場(chǎng)通過抑制細(xì)胞鐵代謝、穩(wěn)定p53蛋白、激活p53-miR-34a-E2F1/E2F3通路抑制肺癌發(fā)生發(fā)展[18]。也有研究表明，一些藥物可以通過激活鐵離子產(chǎn)生抗腫瘤作用，如柳氮磺吡啶和青蒿琥酯[19]。與正常細(xì)胞相比，癌細(xì)胞對(duì)鐵的依賴性更強(qiáng)，表現(xiàn)為癌癥患者體內(nèi)鐵大量流失，這種現(xiàn)象稱為鐵成癮[20]。腫瘤患者體內(nèi)鐵失調(diào)常引發(fā)腫瘤患者的癌癥相關(guān)性貧血。有研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長(zhǎng)因子受體通過鐵蛋白的再分配調(diào)節(jié)鐵的穩(wěn)態(tài)，增加細(xì)胞鐵的輸入，促進(jìn)肺癌的發(fā)展[21]。

鐵具有催化氧化還原反應(yīng)的能力，鐵治療可能與氧化應(yīng)激有關(guān)，肺是唯一易受氧化應(yīng)激影響的器官，關(guān)于鐵治療的相關(guān)研究也將受到研究者的關(guān)注。流行病學(xué)調(diào)查顯示，低頻磁場(chǎng)對(duì)機(jī)體生長(zhǎng)及疾病發(fā)生有影響[18]。體外實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，低頻磁場(chǎng)可以誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)停滯、細(xì)胞衰老，抑制肺癌細(xì)胞鐵代謝，F(xiàn)onseca-Nunes等[16]研究小鼠肺癌模型發(fā)現(xiàn)低頻磁場(chǎng)(0.4 T,7.5 Hz)，通過激活p53-miR-34a-E2F1/E2F3通路抑制鐵代謝，進(jìn)而抑制肺癌生長(zhǎng)。可見鐵元素的物理特性在肺癌乃至腫瘤的藥物治療、物理治療均可能發(fā)揮巨大作用。Wang等[22]研究表明，氧化鐵磁性納米顆粒是一種具有生物相容性和低毒性的納米材料，聯(lián)合一種從黃連根莖中分離得到的三萜苷類化合物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，以p53依賴的方式抑制非小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)。鐵代謝失調(diào)引發(fā)肺癌的詳細(xì)機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

3 鐵死亡

鐵死亡是一種由有毒脂質(zhì)過氧化集聚引起的非凋亡形式的細(xì)胞死亡方式，由Dixon等[23]在RAS(rat sarcoma)選擇性小分子藥物研究中提出，是一種具有鐵離子依賴性、氧化型的細(xì)胞死亡方式。鐵死亡無論在形態(tài)學(xué)、生物合成還是基因水平上與目前已知的細(xì)胞凋亡、副凋亡、脹亡、自噬、壞死、角化、焦亡及其他形式的細(xì)胞死亡均不同。細(xì)胞內(nèi)ROS的積累是鐵死亡的直接原因之一。

研究觀察到高間充質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)在人類癌細(xì)胞系和細(xì)胞質(zhì)中的耐藥特性，它依賴于一種可藥物化的脂質(zhì)過氧化物酶途徑，這種途徑可防止鐵中毒[24]。Yang等[25]研究這種脂質(zhì)代謝依賴于聚集在磷脂谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GPX)4上的通路，GPX4是一種含硒半胱氨酸的酶，能分解脂質(zhì)過氧化物，阻止鐵介導(dǎo)的過氧化物反應(yīng)，導(dǎo)致鐵死亡。鐵死亡是一種鐵依賴的細(xì)胞調(diào)節(jié)性死亡方式，而調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡在維持正常細(xì)胞的生長(zhǎng)、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定以及快速增殖類疾病(如腫瘤)的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。具有代表性的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式的比較，見表1。

有關(guān)鐵死亡發(fā)生的機(jī)制，目前研究主要有三大類：鐵穩(wěn)態(tài)[37]、氧化應(yīng)激[38-39]、谷氨酸異常所引起的興奮性毒性[40]。三者相輔相成、相互作用，共同促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生發(fā)展。鐵死亡的形態(tài)學(xué)特征主要為掃描電鏡下內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的皺縮、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜密度的增加，而線粒體氧化呼吸鏈傳遞受損所致的氧化還原損傷主要為線粒體腫脹[41]。鐵死亡在代謝方面的改變主要包括：①細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽減少，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)還原解毒系統(tǒng)受損；②細(xì)胞內(nèi)鐵聚焦；③脂質(zhì)過氧化細(xì)胞膜以及亞細(xì)胞器膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化[42]?，F(xiàn)階段鐵死亡檢測(cè)主要基于以上三點(diǎn)代謝改變，如細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽檢測(cè)、鐵檢測(cè)、丙二醛檢測(cè)[43]。鐵死亡在基因組學(xué)方面主要是以谷氨酸/胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)以及下游的GPX4為中心的基因蛋白組學(xué)研究。研究表明，含鐵血紅素加氧酶-1在鐵死亡通路中發(fā)揮了作用，缺氧誘導(dǎo)因子通過鐵死亡相關(guān)基因(儲(chǔ)鐵效應(yīng)元件結(jié)合蛋白2基因、ATP5G3、Cs及Rp18)影響鐵死亡進(jìn)程[44]。

4 鐵死亡在肺癌方面的研究

鐵死亡主要聚焦于腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病的發(fā)生方面。Yagoda等[45]在K-ras突變的A549肺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)鐵死亡。近年來文獻(xiàn)報(bào)道，野生型和突變型的p53均可以在ROS累積的條件下，通過抑制細(xì)胞表面氨基酸運(yùn)載蛋白的表達(dá)，阻止細(xì)胞攝取胱氨酸誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡[46]。Vu和Vassilev[47]研究發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸脫硫酶是一種鐵硫團(tuán)簇生物合成酶，它從半胱氨酸中攝取硫并用于生物合成鐵硫族，是氧化損傷敏感的蛋白質(zhì)輔因子，存在于48種人類酶中，并通過維持鐵硫輔因子，在高氧張力下保護(hù)細(xì)胞不發(fā)生鐵死亡。半胱氨酸脫硫酶和細(xì)胞色素轉(zhuǎn)運(yùn)的協(xié)同抑制可在體外誘導(dǎo)鐵離子增多，抑制腫瘤生長(zhǎng)。高氧濃度可加速鐵硫族的降解，而充足的鐵硫族是保證腫瘤細(xì)胞行使基本功能的重要基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，肺癌中可以檢出半胱氨酸脫硫酶，位于肺腺癌中存在的基因組擴(kuò)增區(qū)域，在分化良好的腺癌中表達(dá)最高。這種酶對(duì)肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)必不可少，它的檢出進(jìn)一步說明了鐵硫族在肺癌細(xì)胞中需求量大，一旦鐵硫族匱乏就會(huì)通過刺激鐵饑餓反應(yīng)激活肺癌細(xì)胞鐵死亡敏感通路[48]。鐵死亡誘導(dǎo)原件和鐵死亡在肺癌的發(fā)生發(fā)展中起著不可或缺的作用。

表1 具有代表性的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式的比較

Matsushita等[46]通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)第一個(gè)鐵死亡誘導(dǎo)復(fù)合物Erastin和ras選擇性致死化物3。Erastin是一種鐵死亡誘導(dǎo)劑，可以抑制胱氨酸的導(dǎo)入，并降低谷胱甘肽水平，從而誘導(dǎo)鐵死亡。Erastin在肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、白血病等中誘導(dǎo)鐵死亡均有報(bào)道[49]。胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)通路的激活被認(rèn)為是鐵死亡的標(biāo)志之一，ERK水平與鐵死亡進(jìn)程呈正相關(guān)[50]。鐵螯合劑主要阻斷鐵死亡發(fā)生，目前已用于臨床治療，包括親脂性鐵螯合劑(氧合酶、氧化性多不飽和脂肪酸、去鐵胺)。體內(nèi)、體外及臨床前研究證明，鐵螯合劑可抑制腫瘤的生長(zhǎng)，為腫瘤的治療進(jìn)一步提供了選擇方案；但臨床數(shù)據(jù)顯示，許多腫瘤鐵螯合劑對(duì)腫瘤無效，包括肺癌[51]，可能與鐵螯合劑在實(shí)體腫瘤中的藥動(dòng)學(xué)相關(guān)，也可能與晚期肺癌細(xì)胞低氧濃度有關(guān)。所以，不能排除鐵螯合劑對(duì)早期肺癌細(xì)胞有效的可能，這也為研究早期肺癌治療提供了新思路。目前關(guān)于鐵死亡誘導(dǎo)劑的實(shí)驗(yàn)室和臨床研究均逐步增多，誘導(dǎo)鐵死亡的臨床研究藥物見表2，誘導(dǎo)鐵死亡的實(shí)驗(yàn)研究藥物見表3。

鐵死亡是一種程序性壞死，其免疫原性較凋亡強(qiáng)。由于與分子模式釋放相關(guān)的損傷，鐵死亡過程被認(rèn)為是一種促炎過程，但是研究者們認(rèn)為鐵死亡與壞死性炎癥之間并沒有直接關(guān)聯(lián)。鐵死亡通過傳遞趨化信號(hào)，在腫瘤部位具有招募和激活免疫細(xì)胞的能力，為鐵死亡誘導(dǎo)劑作為檢查點(diǎn)抑制劑等抗腫瘤免疫治療增強(qiáng)劑提供了可能。事實(shí)上，當(dāng)小鼠腫瘤異種移植體在超細(xì)納米顆粒誘導(dǎo)下發(fā)生鐵死亡時(shí)，腫瘤內(nèi)可觀察到大量免疫細(xì)胞。雖然目前對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)物所發(fā)揮作用的機(jī)制了解尚少，但鐵死亡可能為逆轉(zhuǎn)耐藥性和增強(qiáng)宿主免疫系統(tǒng)提供一種新的抗癌治療方案。盡管鐵死亡在癌癥治療中被寄予了很高的希望，但在臨床前期研究和臨床應(yīng)用中仍有大量問題亟須解決，如在不同研究背景下觀察p53或ras突變的癌細(xì)胞存在的復(fù)雜性；另外，GPX4作為鐵死亡抑制劑會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟的發(fā)育功能，這些均增加了研究和實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用的難度。

表2 誘導(dǎo)鐵死亡的臨床研究藥物

表3 誘導(dǎo)鐵死亡的實(shí)驗(yàn)性研究藥物

研究發(fā)現(xiàn)，順鉑是A549和HCT116細(xì)胞中鐵死亡及細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)劑，其機(jī)制可能與順鉑引起的還原型谷胱甘肽的消耗和GPX4的失活有關(guān)[57]。此外，順鉑和Eaststin的聯(lián)合治療對(duì)抗腫瘤活性顯示出明顯的協(xié)同作用，可能與谷胱甘肽下調(diào)以及GPX失活刺激Erastin通路有關(guān)，最終導(dǎo)致肺癌細(xì)胞通過鐵離子減少對(duì)順鉑產(chǎn)生敏感性，為包括肺癌在內(nèi)的許多腫瘤化療藥提供了抗癌新思路。Gai等[62]研究出對(duì)乙酰氨基酚通過對(duì)非小細(xì)胞肺癌NRF2-血紅素加氧酶-1信號(hào)通路的調(diào)控，進(jìn)一步增加Erastin的敏感性進(jìn)而誘導(dǎo)鐵死亡。根據(jù)ONCOMINE數(shù)據(jù)庫、臨床標(biāo)本和細(xì)胞操作的結(jié)果顯示，GPX4在非小細(xì)胞肺癌組織和細(xì)胞系中表達(dá)上調(diào),GPX4在大多數(shù)腫瘤組織中表達(dá)水平高于正常組織；GPX4在肺腺癌中表達(dá)水平高于肺鱗癌，而高表達(dá)的GPX4預(yù)測(cè)肺癌預(yù)后極差。Lai等[63]研究發(fā)現(xiàn)，絲氨酸蘇氨酸酪氨酸激酶1與GPX4在非小細(xì)胞肺癌中均高表達(dá)，過表達(dá)的絲氨酸蘇氨酸酪氨酸激酶1可以抑制鐵死亡，通過敲低GPX4可以逆轉(zhuǎn)這種抑制作用。具體作用通路還有待研究者深入挖掘。周期蛋白依賴性激酶是細(xì)胞周期轉(zhuǎn)變的驅(qū)動(dòng)因子。Kuang等[64]研究表明，周期蛋白依賴性激酶1抑制劑和鐵缺乏是針對(duì)信號(hào)通路糖蛋白130/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3靶點(diǎn)的潛在治療肺癌策略。目前已有研究顯示，鐵死亡在胰導(dǎo)管腺癌、肝癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、膠質(zhì)瘤等腫瘤發(fā)生發(fā)展的通路機(jī)制。而更多關(guān)于鐵死亡在肺癌的機(jī)制通路及治療方案尚待進(jìn)一步探索。

目前有關(guān)血清鐵水平與肺癌風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估性研究較多，雖然減少鐵在肺癌患者體內(nèi)的貯存有利于抑癌，但這并不一定意味著血清鐵水平的升高就一定會(huì)促進(jìn)肺癌的生長(zhǎng)。有薈萃分析表明，血清鐵水平與肺癌風(fēng)險(xiǎn)無顯著相關(guān)性[51]。而Ward等[65]的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，較高血清鐵的攝入與肺癌風(fēng)險(xiǎn)有一定關(guān)系。因此，相關(guān)研究有待持續(xù)跟進(jìn)。

5 小 結(jié)

鐵死亡在抗腫瘤治療中有很大潛力，為一些藥物的臨床效用研究提供了新途徑，起到老藥新用、新藥再用的效果。但是仍有很多問題尚待研究，如鐵死亡激發(fā)機(jī)體免疫原性引發(fā)機(jī)體適應(yīng)性的具體發(fā)生分子機(jī)制目前仍不清楚；在鐵死亡發(fā)生機(jī)制中，具體哪些脂類物質(zhì)被氧化，以及在分子水平是通過何種方式與其他細(xì)胞死亡形式相互作用等問題亟待解決。對(duì)鐵死亡的深入研究有助于更充分認(rèn)識(shí)相關(guān)疾病的發(fā)生進(jìn)展機(jī)制。鐵死亡抑制劑在一定程度上能夠延緩疾病進(jìn)程，減輕患者病情，這可能作為今后基礎(chǔ)機(jī)制研究和臨床應(yīng)用的切入點(diǎn)，在腫瘤的治療和預(yù)防中發(fā)揮作用。隨著肺癌檢出率的提高，在原有的手術(shù)、化療、放療、分子靶向、免疫治療等治療基礎(chǔ)上，更多新的有效治療不斷被挖掘。