新冠疫苗：病毒的進化與默契

何承波

科學(xué)家們的判斷也許會越來越清晰：如果SARS-CoV-2（新冠病毒） 的行為跟它那些冠狀病毒表親一樣，COVID-19注定會成為一種季節(jié)性反復(fù)出現(xiàn)的大流行病。

偶有病毒學(xué)家們好奇，導(dǎo)致普通感冒的冠狀病毒，是否也是以流行病的形式開始，隨后作為常規(guī)病毒在人群中定居下來？2005 年，比利時的生物學(xué)家研究了冠狀病毒OC43的突變，認為它很可能是由一種感染奶牛的冠狀病毒演變而來。根據(jù)基因突變的規(guī)律，可推定這場突變發(fā)生在19世紀末。它是否跟1889年那場大流行有關(guān)聯(lián)，目前科學(xué)家還找不到確切依據(jù)。

西開普大學(xué)的冠狀病毒研究人員伯特拉姆·菲爾丁對媒體表示，這也許是個好消息，COVID-19會隨著時間的推移，變得不那么致命，從大流行病過渡為普通感冒。最理想的情況莫過于，疫苗有了，而你也懶得去接種了。

這將是病毒進化與人類達成的默契。

完美進化

幾千年里，一種未經(jīng)命名的寄生物一直棲息于馬蹄蝠身上。隨著生存環(huán)境改變，或主動或被迫，蝙蝠們離開原來的生存環(huán)境，這種寄生物也找到了機會擴張自己的領(lǐng)地。

這種寄生物，正是新冠病毒的祖先。外溢事件發(fā)生于何時，經(jīng)過了怎樣的中間宿主，我們暫時不得而知。可以肯定的是，我們無意間創(chuàng)造了某種環(huán)境，讓原本不會引起任何問題的病毒，進入了人群。

而它現(xiàn)在似乎告訴人類：“我現(xiàn)在很喜歡這里?！?/p>

新冠病毒是有惰性的，它們不完全活著，但也并非是死的。它們看上去如此微不足道。一億個冠狀病毒顆?？梢匝b在針頭上，感染一個人或者動物，需要數(shù)萬個顆粒，而且要保持足夠的活力。

駐足一塊紙板上，它們能存活24個小時。在銅質(zhì)物體上，它們的壽命有4個小時。漂浮空中，則更短，3個小時。極有限的情況，它們會以氣溶膠的形式存在。最佳的感染窗口，是在前10分鐘內(nèi)。

無論如何，大多數(shù)會很快失去毒性。

新冠病毒乍看上去并不出眾，但它精于脫落。從黏液，從鼻涕，從痰液，甚至是通過呼吸。事了拂衣去，繼續(xù)揚帆起航，進入下一個宿主的呼吸道。

SARS-CoV-2跟SARS有密切的關(guān)聯(lián)，后者出現(xiàn)在2002年年末，感染8000 多人，但通過嚴密的隔離、接觸者追蹤和檢疫，疫情很快被撲滅。2004年，該病毒便銷聲匿跡。SARS-CoV-2有個很關(guān)鍵的差別。它能在宿主毫無癥狀的情況下，將自身傳播出去。那些傳播病毒的人，對自己的身體異常毫無覺察。

這也使得撲滅SARS的那種策略，失效了。

新冠病毒還有一種冠狀病毒家族成員所不具備的“才華”。其突刺抓住人類細胞的受體后，會有一種來自人類的特殊蛋白質(zhì)—一種名為furin的酶，主動請纓，幫它們切掉突刺，好讓它們翻身躍入敵軍內(nèi)部。

進化層面看，新冠病毒是一種完美的存在。它總在尋找一條無窮無盡的宿主鏈。

傳染是一個絕佳的途徑，幫助它們實現(xiàn)進化的最終目標(biāo)。而人類對它們來說，是一個全新的自然棲息地，面對嶄新的宿主，接下來還有遙遠的征程，它們繼續(xù)負責(zé)更廣泛的感染。

它們將在人類中茁壯成長。

大眾的想象中，疫苗是終結(jié)這一混亂局面的大殺器。仿佛疫苗一來，這顆星球就能恢復(fù)如初，我們也能找回逝去的生活，摘下口罩，好讓陽光照在臉上。

成長，一個自我淘汰與自我適應(yīng)的過程。毒性強的毒株可能會玩火自焚。剩下的，是那些生存能力越來越強的家伙。但它們對人類會相對友好一些，沒有那么可怕的致死率。

這種進化，已經(jīng)顯現(xiàn)出它的生存優(yōu)勢。半年過去，新冠疫情并沒有被掐滅的跡象，像打地鼠一樣，此處剛摁住，另一邊又露頭。美國剛有下降的趨勢，印度就出現(xiàn)了洪水猛獸般的暴發(fā)。截至9月底，后者確診病例即將破600萬，死亡逼近10萬。更值得擔(dān)憂的是，到了冬季，疫情恐將卷土重來。

美國范德堡大學(xué)的傳染病專家馬克·丹尼森就說，新冠病毒是我們的老師，它們用幾千年進化至此，而我們現(xiàn)在只能匆忙追趕。

大眾的想象中，疫苗是終結(jié)這一混亂局面的大殺器。仿佛疫苗一來，這顆星球就能恢復(fù)如初，我們也能找回逝去的生活，摘下口罩，好讓陽光照在臉上。但在疫苗和病毒進化的游戲中，我們能追趕得上嗎？換句話說，疫苗的研發(fā)進度，能趕上新冠的變異速度嗎？

答案是肯定的，但問題遠比這要復(fù)雜。

從D到G

大眾對病毒變異有一種認知偏差，認為新冠變異跟科幻作品中的“X戰(zhàn)警”一樣，一次簡單的基因突變，帶來了極具戲劇性的后果。

但現(xiàn)實世界里，病毒變異是正常的、隨機的，也是平凡到近乎庸常的。病毒是蛋白質(zhì)包裹的基因組。入侵細胞后，病毒基因組發(fā)號施令，按照自身的“意志”來生產(chǎn)復(fù)制所需的蛋白質(zhì)。

這是個容易出錯的過程，就像一個粗心大意的打字員，總會無意間弄錯幾個字母（比如把核苷酸A當(dāng)作G），日積月累，錯別字越積越多。這就是突變。

這是流行病發(fā)展中自然而然的過程。積累了不同突變集，病毒家族樹會長出新的樹枝。但很難說它們就是一個全新的毒株，更多是指病毒的傳播性，致病能力（毒力）、是否被免疫系統(tǒng)以相同的方式識別（抗原性），或者對藥物的敏感性（抗藥性）等方面的不同。突變，影響的就是這些特性。多數(shù)情況下，病毒基因之書的錯別字，只是沉默表達，不具備任何意義。只是特定情況下，某些突變可能就會改變病毒的功能。

積累的突變多了，病毒表面蛋白質(zhì)的形狀會發(fā)生改變。這讓人體免疫細胞犯了難，陌生面孔，不認識了，也識別不了，更不能發(fā)起攻擊。這也是疫苗研發(fā)的難題。流感病毒以突變快速著稱，疫苗必須每年更新，重新注射，激活免疫細胞對新毒株的記憶，避免病毒入侵時它們無動于衷。

跟流感病毒不同，新冠病毒變異要慢一些，大概每半個月會出現(xiàn)一次，是流感病毒的十分之一。這得益于新冠病毒特有的校對酶。這是個蛋白質(zhì)，位于RNA鏈的上端，它會提前檢查病毒的錯誤，類似于一位圖書校對員，防止錯誤的基因字母被寫進去。

病毒的傳染性和毒力，是由多個基因控制的。改變其特性是一個復(fù)雜的過程，通常不是單一突變的結(jié)果。照此規(guī)律，不少科學(xué)家們一直以來都聲稱新冠病毒的變異在可預(yù)測的范圍內(nèi)。

不過，一個特殊的突變，撕裂了這項共識。4月30日，洛斯阿拉莫斯國家實驗室發(fā)表一項預(yù)印本論文，稱新冠病毒SARS-CoV-2出現(xiàn)一種更容易傳播的版本。研究團隊表明，早在2月底，變異體出現(xiàn)在歐洲。每到一個地方，它都能迅速崛起，成為主導(dǎo)疫情走向的一支。5月初，經(jīng)《洛杉磯時報》報道后，消息也開啟了病毒式的傳播。7月初，這份研究正式刊發(fā)在《細胞》上。

這就是D614G突變。它意味著，冠狀病毒基因組某個特定位置，有了一次錯誤的書寫—核苷酸腺嘌呤（A）換成鳥嘌呤（G）。與此同時，D614G總與另外三個突變一起出現(xiàn)，替換了RNA原先編碼的蛋白質(zhì)構(gòu)件。

突變后，毒株表面會分布更多的棘突蛋白，結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定。這是個概率問題，這些棘突是跟受體結(jié)合的部位。棘突變多了，跟細胞結(jié)合的機會就會大大增加。研究者由此得出推論，變異體病毒的感染概率增強，更具傳播力。

這項研究頗具爭議?？茖W(xué)家所用的病毒，是偽型病毒，是人工合成的。研究也是在實驗室中完成，無法觀察到真正的突變體在人體中的表現(xiàn)。病毒的真實傳播，有地理、人口、氣候等各種變量差異。很難說清楚哪一株比哪一株更危險。

游戲規(guī)則

另一種擔(dān)憂是，該突變也帶來了一些蛋白質(zhì)形狀的變化。要知道，這個突變位與病毒的棘突息息相關(guān)，是各種藥物研發(fā)的重要靶點，也是疫苗開發(fā)的核心。

疫苗的作用，是促使人體產(chǎn)生抗體，以阻斷這些棘突與病毒的結(jié)合。一般情況下，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，會使病毒突然無法被免疫系統(tǒng)識別。已經(jīng)快開發(fā)出來的疫苗，可能會隨著時間的推移而變得無用。感染后的患者，也可能因為抗體無效，再次感染。

對新冠病毒也是如此嗎？

疫苗會到來，它比歷史上任何疫苗都要快，遠快過病毒自身的突變速度。但科學(xué)家們不會放松警惕，病毒傳播過程中跟蹤病毒的變異很關(guān)鍵。

1950年代，麻疹被認為是孩童難以幸免的疾病，死于麻疹病毒的兒童幾乎是小兒麻痹癥的2倍。該病毒在1954年被培育出來，隨后開啟疫苗研究。1960年代初問世，成了全球孩童的救星。

60年過去，麻疹病毒今天依然有效。麻疹病毒傳染性極強，俗稱“見面?zhèn)鳌?，惡名昭彰。但它相對穩(wěn)定，突變速度低于流感病毒。任何躲過疫苗的變異，都會導(dǎo)致病毒無法感染細胞。也就是說，疫苗把麻疹病毒逼到了死角。

新冠病毒能被逼到死角嗎？答案還有待觀察。新冠病毒是一種全新的病毒，它還在成長?，F(xiàn)在，全球已有3000多萬人受到感染，但我們還沒有足夠廣泛的免疫力，來阻斷它的傳播。因此新冠病毒無需改變也能存活。

人類和病毒還處在一個相對默契的游戲規(guī)則里。

至少，在一定的時間內(nèi)，一種病毒的老版本，會保留足夠的功能。就連流感病毒都是如此。以H1N1為例，后來的疫苗研發(fā)，仍采用2009年的毒株。其變種各有差異，但疫苗針對病毒祖先的反應(yīng)，也能良好地延續(xù)至后代。得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Claus Wilke認為，D614G突變不會影響兩個主要問題，即：如何防止病毒傳播、疫苗能否奏效。

疫苗會到來，它比歷史上任何疫苗都要快，遠快過病毒自身的突變速度。但科學(xué)家們不會放松警惕，病毒傳播過程中跟蹤病毒的變異很關(guān)鍵。因為，隨著病毒與越來越多的免疫系統(tǒng)相互作用，它將經(jīng)歷更多的進化壓力，會迫使它發(fā)生變化，以取得生存優(yōu)勢。

D614G的研究團隊也表示：“我們已經(jīng)看到，在一個月的時間里，一種特定形式的病毒可以從非常罕見的形式變成全球最常見的形式，情況可能會再次發(fā)生?！?h3>新冠的把戲

20 世紀 70 年代，美國兩組醫(yī)學(xué)研究人員進行了一項實驗，他們用同一冠狀病毒菌株故意接觸志愿者，致其感冒。隨后康復(fù)。一年后，他們再次以相同的病毒，接觸相同的康復(fù)者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，他們還是被感染了，也出現(xiàn)感冒癥狀。實驗證明，冠狀病毒的保護性免疫力，是短暫的。

同為冠狀病毒家族，新冠病毒也出現(xiàn)了免疫力消失事件。最近的幾項研究發(fā)現(xiàn)，在感染后的數(shù)周和數(shù)月內(nèi)，新冠病毒的抗體強度和數(shù)量出現(xiàn)下降。一項研究還描述了中和抗體的下降，而中和抗體被認為是對再感染的絕佳保護。

通常情況下，感染清除后的兩到三周，人體內(nèi)會有IgG抗體出現(xiàn)，對于很多病毒，尤其是兒童病毒，合理的高水平的 IgG抗體會持續(xù)多年。但已有研究發(fā)現(xiàn)，不少康復(fù)患者的血樣中，IgG抗體甚至 IgM抗體完全沒有。

新冠病毒到底耍了什么把戲？

7月，哈佛醫(yī)學(xué)院教授威廉·哈茲爾廷（William A. Haseltine）撰文指出，其中一個可能是，新冠病毒的蛋白質(zhì)已經(jīng)進化出弱免疫刺激的特性，或者具有操控免疫記憶的手段，對于使用病毒蛋白的天然變體作為抗體的疫苗來說，這可能是一個需要解決的問題。

我們知道，疫苗并非自身去清理病毒，而是為免疫系統(tǒng)配備了一個復(fù)雜的警報系統(tǒng)，每當(dāng)病毒入侵，并被識別時，它會拉響警報，動員免疫系統(tǒng)，將其清理出境。早前，日本科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)，新冠病毒會產(chǎn)生一種名為開放閱讀框3b（ORF3b）的蛋白質(zhì)，會有效阻止I型干擾素的誘導(dǎo)，而后者正是免疫反應(yīng)的關(guān)鍵。

我們知道，疫苗并非自身去清理病毒，而是為免疫系統(tǒng)配備了一個復(fù)雜的警報系統(tǒng)，每當(dāng)病毒入侵，并被識別時，它會拉響警報，動員免疫系統(tǒng)，將其清理出境。

這只是新冠病毒的冰山一角。在新冠病毒的表親那里，目前科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，有9種SARS病毒蛋白和 6 種MERS 病毒蛋白可以干擾宿主的免疫反應(yīng)。新冠病毒也可能也攜帶了一套完整的基因，它們能干擾免疫記憶，解除免疫警報，這會怎樣影響疫苗的開發(fā)，還不得知。

第一代新冠疫苗預(yù)計最快將在2020年年底或2021年年初獲得批準(zhǔn)。一個流行的假設(shè)是，這些疫苗能減少新冠病毒的傳播，恢復(fù)COVID-19之前的“正常狀態(tài)”。柳葉刀撰文指出，疫苗不可能是一個最終解決方案，回歸昔日盛景，可能是基于虛幻的假設(shè)。相反，它只是人類應(yīng)對新冠病毒的整體工具之一。

目前，我們無法得知，為什么康復(fù)者的免疫力如此短暫，疫苗開發(fā)還會面臨怎樣的挑戰(zhàn)。人類的知識庫里，關(guān)于冠狀病毒家族的信息有限。該病毒家族被發(fā)現(xiàn)40年，但對它們的研究一直是個荒涼的領(lǐng)域。

如今，迎頭趕上的人類，還有很長的路要走。我們將注定與新冠病毒一起走向未來。