甲狀腺癌患者超聲血管化指數(shù)與腫瘤標志物和血管新生指標水平的相關(guān)性

梁麗媚 劉紹明 袁建均 陳俊君 袁智帆 何文旭 何志忠

甲狀腺癌是頭頸部常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率約占全身惡性腫瘤的1%［1］。早期甲狀腺癌接受治療后5 年生存率較高，因此，其早期準確診斷是治療的關(guān)鍵。三維能量多普勒超聲是近年新興的超聲檢查方法，該方法將能量多普勒和血管三維技術(shù)結(jié)合起來，能有效評估受檢部位內(nèi)部血流信號［2］。報道［3］顯示，應用三維能量多普勒超聲檢測甲狀腺血管化指數(shù)（vasculanzation index，VI）有助于甲狀腺良惡性腫瘤的鑒別診斷。甲狀腺癌患者的腫瘤標志物甲狀腺球蛋白（TG）、癌胚抗原（CEA）、半乳糖血凝素-3（Gal-3）水平均會升高［4］，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血管生成素-2（Ang-2）、胰島素樣生長因子-Ⅱ（IGF-Ⅱ）則可以反映血管新生情況［5］。目前關(guān)于甲狀腺癌患者VI 的研究尚不多見，本研究通過分析甲狀腺癌患者VI與腫瘤標志物和血管新生指標的相關(guān)性，旨在為甲狀腺癌的診斷和病情評估提供依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

選取2017 年10 月至2019 年10 月我院收治的經(jīng)病理證實的甲狀腺癌和甲狀腺腺瘤患者各60例（甲狀腺癌組和甲狀腺腺瘤組）。甲狀腺癌組中男26 例，女34 例，年齡27～70 歲，平均（49.15±6.85）歲；腫瘤直徑5～16 mm，平均（7.73±1.24）mm；其中乳頭狀癌25 例，濾泡癌13 例，髓樣癌16 例，未分化癌6 例；TNM 分期Ⅰ期13 例，Ⅱ期20 例，Ⅲ期19 例，Ⅳ期8 例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者19例，未轉(zhuǎn)移者41例。甲狀腺腺瘤組中男25例，女35 例，年齡25～72 歲，平均（48.56±7.67）歲；腫瘤直徑5～15 mm，平均（7.65±1.22）mm。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義。納入標準：①均為原發(fā)性甲狀腺腫瘤；②均經(jīng)病理證實；③均為初次發(fā)病，檢查資料完整；④均行三維能量多普勒超聲檢查。排除標準：①合并甲狀腺功能亢進或減退者；②妊娠期和哺乳期婦女；③術(shù)前行放化療及免疫治療者；④合并其他系統(tǒng)腫瘤者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

使用Philips iU Elite、iU 22 彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率7.5～10.0 MHz?；颊呷⊙雠P位，頭部后仰，充分暴露頸部，先行常規(guī)超聲檢查，確定結(jié)節(jié)位置、數(shù)量、大小等，然后切換至三維能量多普勒超聲模式，在6個平面勾畫出甲狀腺結(jié)節(jié)的輪廓，計算VI。

患者入院時常規(guī)采集外周靜脈血5 ml，應用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清TG、CEA、Gal-3、VEGF、Ang-2及IGF-Ⅱ水平，試劑盒購自北京華夏遠洋科技有限公司，嚴格按照試劑盒操作說明進行。

比較兩組VI及實驗室檢查指標的差異。

三、統(tǒng)計學處理

應用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件，計量資料以x±s表示，兩組比較行t檢驗，多組比較采用單因素方差分析。VI與腫瘤標志物和血管新生指標的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、兩組三維能量多普勒超聲檢查情況

三維能量多普勒超聲檢查示甲狀腺癌組病灶血供豐富，VI 為2.63±0.72，顯著高于甲狀腺腺瘤組（0.92±0.26），差異有統(tǒng)計學意義（t=17.303，P=0.000）。見圖1。

圖1 兩組三維能量多普勒超聲圖像

二、實驗室檢查指標比較

1.腫瘤標志物水平比較：甲狀腺癌組患者血清TG、CEA、Gal-3水平均高于甲狀腺腺瘤組患者（均P<0.05）。見表1。

2.血管新生指標水平比較：甲狀腺癌組患者血清VEGF、Ang-2、IGF-Ⅱ水平均高于甲狀腺腺瘤組患者（均P<0.05）。見表1。

表1 兩組腫瘤標志物和血管新生指標比較（x±s）

三、不同類型甲狀腺癌患者VI水平比較

不同腫瘤直徑、病理分型甲狀腺癌患者VI比較差異均無統(tǒng)計學意義，TNM 分期Ⅲ～Ⅳ期甲狀腺癌患者VI 高于Ⅰ～Ⅱ期患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者VI 高于未轉(zhuǎn)移患者（均P<0.05）。見表2。

表2 不同類型甲狀腺癌患者VI比較

四、相關(guān)性分析

Pearson 相關(guān)分析顯示，甲狀腺癌患者VI 與血清TG、CEA、Gal-3、VEGF、Ang-2 及IGF-Ⅱ水平均呈正相關(guān)（r=0.623、0.443、0.528、0.629、0.608、0.483，P=0.019、0.031、0.024、0.019、0.021、0.028）。

討 論

近年來，隨著臨床診斷篩查技術(shù)的不斷發(fā)展，甲狀腺腫瘤的檢出率逐漸升高，如何鑒別其良惡性成為臨床面臨的重要問題。目前，病理檢查仍是診斷甲狀腺癌的“金標準”，但細針穿刺細胞學檢查屬于有創(chuàng)檢查，其應用臨床受限［6］。CT 和MRI 雖可以顯示甲狀腺癌的影像資料，但價格昂貴，且結(jié)果具有滯后性，目前主要用于診斷懷疑發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌。常規(guī)超聲是臨床篩查甲狀腺疾病的常用方法，但其鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性及評估腫瘤惡性程度的效果欠佳。三維能量多普勒超聲是近年新興的超聲檢查方法，其應用能量多普勒超聲技術(shù)對血流中的紅細胞密度和散射強度進行成像，再應用三維重建對組織中的血流灌注情況進行立體成像，以反映檢測器官和組織的血流灌注情況和血管化情況［7］。

甲狀腺癌患者的甲狀腺血流豐富，了解器官和病灶的血流灌注情況及血管新生情況對評估病變具有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌組患者VI 高于甲狀腺腺瘤組患者（2.63±0.72 vs. 0.92±0.26），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），與樊小虎等［8］研究結(jié)果一致，原因可能是在甲狀腺癌發(fā)生過程中，病灶內(nèi)有大量新生血管形成，血流灌注和血管密度均顯著增加，故甲狀腺癌患者VI 水平升高。本研究還對不同類型甲狀腺癌患者VI 進行了分析，結(jié)果表明TNM 分期Ⅲ～Ⅳ期甲狀腺癌患者VI 高于Ⅰ～Ⅱ期患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者VI 高于未轉(zhuǎn)移患者，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。分析原因主要是在腫瘤生長過程中不斷有新生血管形成，因此VI 升高，而新生血管的管壁結(jié)構(gòu)不完整，管壁較薄，腫瘤細胞容易穿透血管內(nèi)皮細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移，導致腫瘤進展和轉(zhuǎn)移［9-10］，這也提示VI 可以為甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險和預后評估提供依據(jù)。

檢測腫瘤標志物是目前診斷惡性腫瘤的另一種重要方法，本研究對甲狀腺癌和甲狀腺腺瘤患者血清TG、CEA、Gal-3 水平進行了比較，發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌患者血清TG、CEA、Gal-3 水平均高于甲狀腺腺瘤患者（均P<0.05），說明惡性腫瘤的腫瘤標志物水平明顯升高，原因是TG 為甲狀腺濾泡上皮細胞分泌的大分子糖蛋白，當發(fā)生甲狀腺癌時，機體可生成大量TG，并釋放入血，導致血清TG 水平升高［11］。CEA 是一種廣譜腫瘤標志物，在肝癌、乳腺癌、結(jié)腸癌及甲狀腺癌患者血清中會升高，Gal-3 是一種半乳糖結(jié)合蛋白，具有促進腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移的作用［4，12］。本研究還發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌患者血清VEGF、Ang-2 及IGF-Ⅱ水平均高于甲狀腺腺瘤患者（均P<0.05），分析原因為甲狀腺癌患者體內(nèi)的腫瘤細胞惡性增殖需要更多的營養(yǎng)供給，從而促使體內(nèi)新生血管形成。VEGF 和Ang-2 是促進血管生成的重要分子，兩者協(xié)同作用可以促進腫瘤血管生成［5］。研究［13］表明，VEGF 還可以通過與VEGF 受體結(jié)合，增加血管通透性，促進腫瘤的轉(zhuǎn)移。IGF-Ⅱ是一種肽類激素，其可以促進血管內(nèi)皮細胞增殖，在腫瘤血管結(jié)構(gòu)的重建中起到重要作用［14］。上述結(jié)果提示實驗室檢查發(fā)現(xiàn)血管新生指標升高時，應對患者進行重點關(guān)注和早期干預，以減少病情惡化的風險。

本研究還發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌患者VI 與血清TG、CEA、Gal-3、VEGF、Ang-2、IGF-Ⅱ水平均呈正相關(guān)（均P<0.05），提示VI 可以反映甲狀腺癌血管新生情況和腫瘤惡性程度。分析原因可能是能量多普勒超聲可對血流中的紅細胞密度和散射強度進行成像，能反映組織中的血流灌注情況和血管新生情況，而血清TG、CEA、Gal-3、VEGF、Ang-2、IGF-Ⅱ則可以反映腫瘤的生長情況、血管新生情況及腫瘤惡性程度，因此VI 與上述實驗室檢查指標均呈正相關(guān)，這也提示臨床可以應用三維能量多普勒超聲檢測VI 來反映腫瘤標志物和血管新生指標水平，為甲狀腺癌的診斷及惡性程度評估提供一定參考。

綜上所述，甲狀腺癌患者VI、腫瘤標志物和血管新生指標水平均升高，且VI與TG、CEA、Gal-3、VEGF、Ang-2、IGF-Ⅱ均呈正相關(guān)，可以反映腫瘤內(nèi)血管生成情況，為腫瘤診斷和惡性程度評估提供可靠依據(jù)。