比伐盧定在老老年NSTE-ACS患者擇期經皮冠狀動脈介入治療中的療效及安全性觀察

欣明花 鐘誠 許崢貴 沈法榮

國際上將≥80歲的老年人稱為老老年。年齡是心腦血管疾病的獨立預測因素，冠心病的發(fā)病率和病死率也隨年齡增大而增加，老老年冠心病人群的迅速壯大成為日益嚴重的臨床問題。相較于老年和中青年患者，老老年冠心病患者往往合并更多基礎疾病，介入治療風險和出血風險更高，預后較差，針對這部分患者的治療成為難點。但也有多項研究表明，老老年患者PCI的成功率和并發(fā)癥發(fā)生率與75歲以下的年輕老人差異無統(tǒng)計學意義[1-3]。De Boer等[4]的研究表明不同年齡組患者都能受益于經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療，年齡不應成為老年患者行PCI治療的阻礙。因此，采取合適的措施減少老年患者的圍手術期出血（使用出血風險更低的抗凝制劑、根據(jù)體重調整用藥劑量、使用經橈動脈入徑介入治療），提高PCI治療在老年患者中的安全性更為重要[5]。針對老老年患者出血風險高的特點，我們期望的理想抗凝是介入術中短時間高強度抗凝，術后抗凝效果盡快減弱。比伐盧定是一種新型Ⅱa因子抑制劑，優(yōu)點在于半衰期短，停藥后抗凝作用很快消失[6]，其藥動學特點非常適合老老年患者?，F(xiàn)在國內外關于比伐盧定的臨床研究大多觀察的是80歲以下人群，對急性ST段抬高性心肌梗死急診PCI圍術期抗凝的研究較多，對老老年人群非ST段抬高急性冠脈綜合征（non ST elevation acute coronary syndrom，NSTEACS）患者的擇期介入研究較少。本研究旨在觀察比伐盧定在老老年NSTE-ACS患者擇期PCI圍術期抗凝治療的有效性和安全性，現(xiàn)將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2018年1月至2019年12月本院住院并行擇期PCI治療的NSTE-ACS患者112例，其中男 89例，女 23例，年齡 80～89（82.5±2.1）歲。按入院先后順序分為兩組，PCI治療圍術期選取比伐盧定抗凝治療的患者為觀察組，共52例；PCI治療圍術期選取普通肝素抗凝治療的患者為對照組，共 60 例。納入標準：（1）80 歲≤年齡≤90 歲；（2）均接受冠狀動脈造影檢查證實有1支或1支以上的冠狀動脈血管符合介入治療指征，同期行PCI。排除標準：（1）年齡＜80 歲，或＞90 歲；（2）急性 ST 段抬高性心肌梗死；（3）有肝素或生物制品過敏者；（4）術前4 h內使用過普通肝素、12 h內使用過低分子肝素或長期使用口服抗凝藥治療者；（5）有出血傾向者：包括近期重大手術、外傷史、3個月內腦卒中史患者、消化道出血患者以及腫瘤患者、出血性疾病或凝血功能障礙患者；（6）嚴重肝腎功能不全患者?；颊呒凹覍倬浞至私獠∏?，并簽署矯情同意書。本研究經過醫(yī)院倫理委員會批準（浙綠醫(yī)倫理【2018】4號）。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集兩組患者的臨床基礎資料、PCI手術資料，觀察并記錄兩組患者圍術期情況，對出院患者通過隨訪記錄PCI術后30 d內主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）及出血事件。

1.2.2 治療方法 兩組患者入院后均接受雙聯(lián)抗血小板藥物頓服，阿司匹林（商品名：拜阿司匹靈，德國拜耳醫(yī)藥保健公司生產，批號：BJ41073）300 mg，氯吡格雷［商品名：波立維，賽諾菲安萬特（杭州）制藥有限公司，批號：4200350］300 mg，此后繼續(xù)口服阿司匹林100 mg、1次/d，氯吡格雷75 mg、1次/d的維持劑量，均同意接受PCI治療。觀察組：在冠狀動脈造影術前給予負荷量的比伐盧定（商品名：泰加寧，深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，批號：FL18010）0.75 mg/kg，靜脈注射，此后以 1.75 mg·kg-1·h-1持續(xù)靜脈泵入至PCI術后4 h。首次給藥5 min后監(jiān)測活化凝血時間（activated clotting time，ACT），若 ACT＜225 s，靜脈追加注射比伐盧定0.30 mg/kg。對照組：在冠狀動脈造影術前均給予普通肝素3 000 U，靜脈注射，介入術前補足普通肝素，總劑量100 U/kg，靜脈注射。給藥5 min后監(jiān)測ACT，若ACT＜225 s，則靜脈追加注射普通肝素20 U/kg。

1.2.3 觀察指標和標準 療效評價指標：（1）ACT達標：以PCI術中測定的ACT為衡量抗凝效果的標準，使用抗凝藥物后5 min測定ACT 225～330 s為達標。（2）PCI成功：PCI術后靶病變殘余狹窄＜20%，TIMI血流3級，且術后24 h內無主要臨床并發(fā)癥（心源性死亡、急性心肌梗死、緊急外科冠狀動脈旁路移植術）。（3）PCI術后30 d內MACE（心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管再次血運重建）發(fā)生率。安全性評價指標：（1）出血：參照REPLACE-2研究的判斷標準定義PCI術后30 d內的出血事件[7]。①大出血事件：大量出血或出血危及生命，如顱內出血、腹膜后出血；出血使血紅蛋白下降＞30 g/L，或血細胞比容下降幅度＞10%，或必須輸血2 U以上；②小出血事件：肉眼可見的出血（如牙齦出血、鼻衄、肉眼血尿、嘔吐鮮紅色血液或嘔吐物為咖啡色且隱血試驗陽性、黑便且隱血試驗陽性、穿刺部位血腫），并引起血紅蛋白下降幅度20～30 g/L或血細胞比容下降幅度＜10%。（2）肝素誘導性血小板減少癥：測定PCI術前后血小板計數(shù)，術后血小板計數(shù)低于正常參考值下限，通常低至基線值的50%以上。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較 見表1。

由表1可見，兩組患者性別、年齡、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者PCI手術資料比較 見表2。

由表2可見，兩組患者非ST段抬高急性心肌梗死（non-ST-segment elevation acute myocardial infarction，NSTEAMI）、不穩(wěn)定心絞痛、橈動脈入徑比例、植入支架數(shù)量及旋磨治療情況比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

2.3 兩組患者抗凝藥物使用療效比較 見表3。

由表3可見，觀察組應用抗凝藥物后的ACT達標情況及PCI成功率與對照組相比，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），比伐盧定與肝素在PCI術中抗凝效果相當。兩組患者PCI術后30 d MACE事件發(fā)生情況：觀察組心源性死亡1例，無再發(fā)心肌梗死及靶血管再次血運重建；對照組心源性死亡2例，再發(fā)心肌梗死、靶血管再次血運重建各1例。觀察組MACE事件發(fā)生率少于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.4 兩組患者抗凝藥物使用安全性比較 見表4。

由表4可見，PCI術后30 d內，對照組肝素誘導性血小板減少癥1例，而觀察組未發(fā)現(xiàn)。兩組均未發(fā)生大出血事件。觀察組共發(fā)生3例小出血事件，其中1例為消化道出血，1例為股動脈穿刺處出血，1例為鼻出血。對照組共發(fā)生13例小出血事件，其中3例為消化道出血，3例為股動脈穿刺周圍血腫，4例皮膚黏膜出血，2例為咯血，1例為牙齦出血。觀察組小出血事件及總體出血事件發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

3 討論

PCI目前已成為大多數(shù)冠心病患者的首選治療策略[8]，老老年冠心病患者同樣能夠在介入治療中獲益。選擇合適的抗凝藥物對保證該人群圍術期抗凝效果，提高介入安全性及改善遠期預后尤為重要。

表1 兩組患者臨床資料比較

表2 兩組患者PCI手術資料比較

表3 兩組患者抗凝藥物使用療效比較[例（%）]

普通肝素作為經典抗凝藥物已普遍應用于PCI圍術期，其抗凝效果可靠，但應用個體差異大，受肝腎功能影響多，代謝時間相對較長，存在出血風險。且肝素不能結合斑塊外緣的凝血酶，并可與大量血漿蛋白非特異性結合，易引發(fā)血小板減少癥[9]，發(fā)生率可達1%～3%，病死率高。

表4 兩組患者抗凝藥物使用安全性比較[例（%）]

新型抗凝藥比伐盧定主要通過抑制Ⅱa因子發(fā)揮抗凝效應，由于其半衰期短，停藥后抗凝作用很快消失，特別適用于各種需要短期高強度抗凝治療的患者[10]。近年來，國內外學者針對比伐盧定的抗凝作用開展了多項大規(guī)模臨床試驗。早期的REPLACE-2研究[7]和ACUITY[11]均證實，在ACS患者中比伐盧定較肝素更能顯著降低PCI圍術期出血風險。BRIGHT研究結果提示對于年齡＞65歲的出血事件的高危老年患者，PCI圍術期應用比伐盧定是安全有效的，與普通肝素或普通肝素聯(lián)合替羅非班相比，可降低術后30 d及12個月的出血事件風險且不增加缺血事件發(fā)生概率[12]。因此，國內指南明確指出無論是NSTEMI還是STEMI，PCI手術期間常規(guī)應用比伐盧定抗凝為IA類推薦[13]。但上述研究大多選取80歲以下的冠心病患者，針對的是急性ST段抬高急性心肌梗死的急診介入圍術期抗凝。本研究則著眼于老老年NSTE-ACS患者，觀察其在擇期PCI圍術期使用比伐盧定的抗凝效果，結論證實比伐盧定應用于老老年NSTE-ACS患者擇期PCI抗凝效果與普通肝素相當。

本研究中，在PCI術后30 d內雖兩組均未見大出血事件，但觀察組小出血事件及總體出血事件發(fā)生率顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。比伐盧定較普通肝素減少出血事件的可能機制如下：（1）比伐盧定快速直接作用于凝血酶的活性位點，作用具有特異性，不受血小板代謝產物的影響。（2）與凝血酶可逆結合，作用短暫，一旦停用凝血酶的催化激活幾乎可完全恢復。孫婧等[6]證實，停止用藥后比伐盧定組的ACT恢復得比肝素組更快。（3）不與血漿中的其他蛋白結合或被滅活，有著不易誘發(fā)血小板減少這一穩(wěn)定特性[14]。（4）比伐盧定在輕度腎功能不全患者體內，清除不受影響，且中重度腎功能不全患者中，該藥物的清除效果僅較輕度腎功能不全患者降低約2%，不影響藥物活性[15]。既往Meta分析也發(fā)現(xiàn)合并輕中度腎功能不全患者，比伐盧定的安全性并無顯著變化[16]。

兩組均無大出血事件可能與本文納入的老老年NSTE-ACS患者例數(shù)較少有關，進一步增加研究樣本量可能會改變現(xiàn)有的結果。另外，本研究未納入嚴重腎功能不全的患者，這部分人群出血風險更高，如增加這部分患者，可能會進一步凸顯比伐盧定在安全性上的優(yōu)勢。