持續(xù)性房顫導管消融治療研究進展

鄭亞如 王利宏

王利宏，醫(yī)學博士、教授、主任醫(yī)師，博士生導師，浙江省人民醫(yī)院心內(nèi)科主任、大內(nèi)科教研室主任，杭州醫(yī)學院心血管病研究所所長，浙江省心腦血管疾病臨床醫(yī)學研究中心副主任。曾在美國密歇根州立大學醫(yī)學院做博士后工作。目前擔任中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會委員，中國心臟學會理事，中國生物醫(yī)學工程學會心律分會委員，中華醫(yī)學會心電生理與起搏分會技術(shù)推廣與培訓工作委員會委員，長三角心血管聯(lián)盟副主席，浙江省心血管學會副理事長，浙江省醫(yī)學會心電生理和起搏分會副主任委員，浙江省生物醫(yī)學工程學會心律分會主任委員，浙江省房顫中心聯(lián)盟副主席，《心電與循環(huán)》雜志編委。

心房顫動（房顫）是一種慢性進展性疾病，總的人群患病率為1%～2%，由于人口老齡化、危險因素及房顫檢出率增加，其發(fā)病率呈上升趨勢[1]。超過50%的陣發(fā)性房顫將在10年內(nèi)發(fā)展為持續(xù)性房顫[2]。房顫患者生活質(zhì)量和運動耐量顯著降低，并且嚴重影響患者的預后，可導致心力衰竭、腦卒中及死亡風險增加[2-3]。房顫的治療方法包括生活方式干預、藥物治療、導管消融（下稱消融）及外科手術(shù)。近20年來，消融技術(shù)飛速發(fā)展，已成為治療房顫的一種安全有效的方法。有關房顫的研究證據(jù)顯示，消融治療可改善患者的生活質(zhì)量，同時降低患者腦卒中發(fā)生率和死亡率，較藥物治療效果更佳[4-5]。因此，現(xiàn)有指南推薦，對于藥物治療無效或不耐受的陣發(fā)性房顫及持續(xù)性房顫，消融為一線治療措施[6]。

盡管這些年來消融成功率有所提高，持續(xù)性房顫的最佳消融策略仍然不確定。房顫的發(fā)生和維持由觸發(fā)灶、心房基質(zhì)共同參與[2]。其觸發(fā)灶多位于肺靜脈肌袖、冠狀靜脈竇、上腔靜脈和左心房后壁等位置，以肺靜脈肌袖來源最普遍。肺靜脈隔離（pulmonary-vein isolation，PVI）是房顫消融手術(shù)的基石，然而，持續(xù)性或長期持續(xù)性房顫患者，單獨PVI后竇性心律的長期維持率明顯低于陣發(fā)性房顫患者。持續(xù)性房顫消融長期效果不佳的一個可能原因是，目前的技術(shù)無法使肺靜脈產(chǎn)生持久的隔離，許多研究顯示再次消融過程中觀察到80%以上的患者肺靜脈電傳導恢復[7-8]。另一個可能原因是，持續(xù)性房顫的進行性電重構(gòu)與結(jié)構(gòu)重構(gòu)，形成更多的觸發(fā)灶和折返回路，而肺靜脈以外的最佳消融靶點尚不明確[8]。隨后的幾十年里，人們提出了更多有效的消融技術(shù)及策略，以及更安全的消融能源用于房顫的治療，旨在實現(xiàn)更持久的PVI以及消融肺靜脈以外的靶點，提高消融手術(shù)的安全性和有效性。持續(xù)性房顫的消融術(shù)式仍然是目前研究的熱點。本文將近年來持續(xù)性房顫消融研究進展進行論述。

1 消融能源

房顫消融的能源多種多樣，目前，射頻是臨床上大多數(shù)電生理手術(shù)中的首選能源，射頻消融是利用射頻能量在局部進行逐點的消融，使病變處心肌凝固性壞死，從而阻斷心房內(nèi)興奮灶。射頻消融是能使心肌組織產(chǎn)生連續(xù)和透壁損傷的一種安全有效的方法，在臨床上有豐富的使用經(jīng)驗。但也存在著一些不足，射頻消融缺乏組織特異性，射頻能量到達的區(qū)域均會被消融。因此，射頻消融有可能對心房周圍結(jié)構(gòu)（如膈神經(jīng)和食管）造成損傷。為此，人們開始探索可以替代射頻消融治療房顫的方案。

近幾年冷凍消融技術(shù)飛速發(fā)展，冷凍消融已逐漸成為治療房顫的另一種有效的方法。冷凍消融是通過球囊封堵肺靜脈，在肺靜脈前庭處使心肌組織極度冷卻壞死，從而達到肺靜脈電隔離。多項研究均已證明，冷凍球囊消融具有良好的安全性，在肺靜脈隔離率及竇性心律的維持上，并不劣于射頻消融[9-11]。對于很多持續(xù)性房顫患者，單純的PVI往往不夠。部分研究發(fā)現(xiàn)使用冷凍球囊進行肺靜脈以外的消融，如左心房頂部線消融、左心房后壁、二尖瓣峽部等，也有良好的效果[12]。與射頻消融相比，冷凍消融具有多個優(yōu)勢[13]，如冷凍球囊與消融靶點貼靠穩(wěn)定、消融損傷灶邊界清晰、相鄰組織損傷小等。雖然冷凍球囊消融簡單實用，技術(shù)日趨成熟，效果也不遜色于射頻消融，但仍存在一些盲區(qū)，對一些復雜的解剖部位，如上腔靜脈、冠狀竇等，單獨的冷凍消融往往難以實現(xiàn)，需要聯(lián)合射頻消融，以更完整地消融病變組織。

激光也可被用于房顫消融，其可以產(chǎn)生高能光束，對組織產(chǎn)生熱損傷和機械損傷。激光還可以穿透瘢痕組織發(fā)揮作用。目前激光球囊消融的臨床經(jīng)驗正在增長，已經(jīng)有多項臨床研究報道了激光球囊消融治療房顫的安全性和有效性[14-15]。與射頻消融和冷凍消融相比，激光球囊消融術(shù)在持續(xù)性房顫治療中并不遜色[16-17]，但激光消融手術(shù)時間較冷凍消融明顯延長。在對球囊的持續(xù)優(yōu)化后，第三代激光球囊系統(tǒng)在保持有效性及安全性的同時，進一步提高了消融效率[18]。

微波也是可以用于消融的能量。微波具有一定的組織選擇性，可以穿透水分含量低的組織（例如脂肪），被水分含量相對較高的心肌組織吸收，引起心肌中水分子的振蕩，從而產(chǎn)生熱量。由于微波導管通過輻射熱對心肌產(chǎn)生透壁損傷[19]，因此不需要緊貼組織即可發(fā)揮作用。這種新型的消融能源在體外模型中展示了一定的應用價值。

聚焦超聲能量是一種能精確聚焦，非接觸性消融的能源。高強度聚焦超聲消融的原理是將超聲能量聚集于靶組織中形成一個能量很高的聚焦區(qū)域，在不損傷途經(jīng)組織的情況下，精確消融靶病變。早期房顫消融治療的高強度聚焦超聲[20]，可在靶部位形成非?？焖俸瓦B續(xù)的損傷，近、遠期效果與普通射頻相當，但伴隨著很高的心房食管瘺發(fā)生率，甚至導致患者死亡，現(xiàn)已不再應用。近些年來，低強度聚焦超聲消融在業(yè)界逐漸被關注[21]。研究者認為，在較低的強度下（最大聲強2.5 W/mm），由聲壓波動引起的機械損傷更小，病變的形成更為緩慢，有足夠的時間監(jiān)測鄰近組織損傷，因此安全性更好。在豬模型中進行PVI的臨床前研究顯示PVI成功率為100%，且未發(fā)生鄰近組織損害。但仍需要針對持續(xù)性房顫低強度聚焦超聲消融的臨床研究，以更全面地評估安全性和有效性。

脈沖場消融（pulsed field ablation，PFA）是另一種引起廣泛關注的非熱能消融方式[22]，其通過向組織施加電流，在數(shù)秒鐘內(nèi)形成細孔，破壞細胞膜的穩(wěn)定，從而導致細胞凋亡。心臟組織對PFA敏感，而食管、膈神經(jīng)、肺靜脈和冠狀動脈則相對耐損傷。動物研究初步顯示PFA可以產(chǎn)生持久的肺靜脈電隔離，同時不會引起膈神經(jīng)麻痹或食管損害[23-24]。脈沖場消融的首個臨床研究顯示，在陣發(fā)性房顫患者中，使用PFA導管進行肺靜脈電隔離的即刻成功率達到100%，隨訪1個月無明顯的肺靜脈狹窄及膈神經(jīng)損傷的發(fā)生[25]。近期對陣發(fā)性房顫的兩項小規(guī)模試驗也證實PFA可實現(xiàn)持久的PVI，12個月無復發(fā)率高達87%[26]。最初的PFA導管僅適用于PVI，此后隨著PFA導管的更新迭代[27]，新一代PFA導管消融能量可以在射頻和脈沖場之間轉(zhuǎn)換，在隔離肺靜脈電位、二尖瓣峽部、左心房頂部和三尖瓣峽部的近期效果與傳統(tǒng)的射頻消融導管相似。在持續(xù)性房顫的治療中，PFA也顯示了較好的療效及安全性[28]。目前有多個臨床試驗正在進行以證實PFA治療持續(xù)性房顫的遠期效果。

對于持續(xù)性房顫患者，基于導管的消融仍有較高的復發(fā)率，房顫復發(fā)的常見原因是消融部位的電傳導恢復。為達到持久PVI，人們越來越關注其他更理想的能源。臨床前研究或小樣本臨床研究初步證實了這些能源用于房顫消融的有效性及安全性，隨著技術(shù)的不斷進步和臨床研究的深入，這些有吸引力的消融能源有望在房顫消融領域取得重大進展。

2 消融術(shù)式

房顫的發(fā)生與肺靜脈內(nèi)異位起搏點相關，環(huán)肺靜脈隔離術(shù)成為房顫消融的基礎。然而，在持續(xù)性房顫患者中，消融后仍有較高的復發(fā)率。各種消融策略被相繼提出以改善消融結(jié)果，這些策略主要是在環(huán)肺靜脈隔離的基礎上附加消融，包括線性消融、復雜碎裂電位（complex fractionated atrial electrogram，CFAE）消融、電壓標測或心臟MRI顯示的瘢痕組織消融、轉(zhuǎn)子消融、非肺靜脈觸發(fā)灶消融如隔離左心耳、左心房后壁、冠狀竇等。

2.1 觸發(fā)灶消融 非肺靜脈觸發(fā)灶主要有左心房后壁、冠狀竇、馬歇爾靜脈（vain of Marshall，VOM）和左心耳。越來越多的研究顯示，非肺靜脈觸發(fā)灶在房顫的觸發(fā)和維持中發(fā)揮一定作用，是房顫術(shù)后復發(fā)的主要預測因子[29]。左心房后壁組織學與肺靜脈屬同一胚胎系來源，在房顫的觸發(fā)和維持中起一定作用[30]。早期研究結(jié)果表明，在PVI中增加左心房后壁隔離可以更好地維持竇性心律[30-31]，然而長期房性心動過速復發(fā)較高，食管損傷也難以避免，目前還需要大型隨機對照研究明確左心房后壁消融是否能改善預后。冠狀竇是心房心肌纖維的延伸，在與心房連接處會出現(xiàn)不穩(wěn)定的折返回路。冠狀竇在房顫的觸發(fā)、維持和復發(fā)中也具有重要作用[32]，可能成為持續(xù)性房顫消融的另一靶標。近期一項單中心研究顯示，在PVI基礎上進一步消融冠狀竇可能增加持續(xù)性房顫患者的遠期療效[33]。但冠狀竇消融存在冠狀動脈損傷、膈神經(jīng)損傷等嚴重并發(fā)癥的風險。左心耳是一個具有不同生理學和電學特征的復雜結(jié)構(gòu)，起源于原始左心房，在胚胎學上有別于左心房。多項研究表明左心耳是房顫持續(xù)存在的潛在因素[34]，左心耳電隔離在減少房顫復發(fā)和房顫負荷方面已顯示出良好的效果，BELIEF研究證實，在持續(xù)性房顫患者中，左心耳電隔離能更好地預防房性心律失常復發(fā)，而不會增加并發(fā)癥的發(fā)生。然而，據(jù)推測，左心耳電隔離可能導致電機械分離，進一步促進血栓的形成，增加腦卒中風險。近期一項觀察性研究發(fā)現(xiàn)[35]，接受PVI加左心耳電隔離的持續(xù)性房顫患者缺血性腦卒中的發(fā)生率明顯高于單獨PVI治療的患者。目前左心耳電隔離對心房功能及腦卒中的影響也尚不清楚，左心耳電隔離對竇性心律維持的潛在優(yōu)勢以及安全性還需要進一步的評估。VOM是冠狀靜脈的分支，毗鄰左上神經(jīng)叢，VOM內(nèi)含有豐富的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，與房顫和房性心動過速等多種心律失常的發(fā)生和維持有關。VOM的無水乙醇化學消融能夠有效消除房顫局部觸發(fā)灶[36]，提示VOM可能是房顫的潛在病因和治療靶點。消融VOM能否提高持續(xù)性房顫的成功率還在進一步研究[37]。

2.2 基質(zhì)消融 除了觸發(fā)灶外，心房基質(zhì)是重要的維持機制。因此，業(yè)界學者提出了在PVI的基礎上增加房顫基質(zhì)的消融策略。左心房頂和二尖瓣峽部線性消融為最常用的附加消融術(shù)式，目的在于阻斷折返路徑、改善心房基質(zhì)。復雜碎裂電位是指房顫時心房連續(xù)低振幅的碎裂激動電位，長期以來，被認為是房顫的潛在基質(zhì)及消融目標?；诖耍豁椙罢靶远嘀行碾S機對照STAR AFⅡ研究對PVI基礎上附加線性消融或心房復雜碎裂電位消融的療效進行了比較[8]，該研究將持續(xù)性房顫患者分為單純PVI組、PVI聯(lián)合線性消融組（房頂線和二尖瓣峽部線）組和PVI聯(lián)合心房復雜碎裂電位消融，結(jié)果顯示對于持續(xù)性房顫，額外的線性消融或復雜分部心電圖消融并不能改善長期結(jié)果。此后，更多的研究證實PVI以外線性消融或碎裂電位消融并未提高獲益[38-39]。

轉(zhuǎn)子是一種特殊的功能性折返，是由于組織傳導的異質(zhì)性和不應期形成，表現(xiàn)為一種螺旋波，并具有可移動性[40]。電轉(zhuǎn)子、局灶激動在左心房可表現(xiàn)為無規(guī)則、顫動樣傳導，是房顫維持的重要機制之一[41]。通過PVI聯(lián)合轉(zhuǎn)子消融，能有效終止房顫[8]。CONFIRM研究將持續(xù)性房顫患者分為PVI組、PVI加轉(zhuǎn)子消融組，隨訪兩年的結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)子消融組患者的房顫復發(fā)率更低，不良事件發(fā)生率相似[42]。然而，轉(zhuǎn)子消融較常規(guī)消融的有效性仍存在爭議。近期一項回顧性研究對85例持續(xù)性房顫患者進行了分析[43]，結(jié)果表明轉(zhuǎn)子消融與常規(guī)消融的1年無復發(fā)率無明顯差異。目前針對轉(zhuǎn)子的標測還有很大的局限性，轉(zhuǎn)子消融能否改善持續(xù)性房顫患者預后仍有待進一步研究證實。

房顫發(fā)生和維持受心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)[44]。左心房的神經(jīng)節(jié)叢主要位于4個肺靜脈開口處，可通過局部心內(nèi)膜電刺激或經(jīng)驗性消融來識別。在肺靜脈心房電隔離基礎上行自主神經(jīng)節(jié)消融可以消除它們對房顫觸發(fā)和基質(zhì)的影響，研究表明環(huán)肺靜脈隔離合并神經(jīng)節(jié)消融可提高陣發(fā)性房顫和持續(xù)性房顫的成功率[45-46]。但目前心臟自主神經(jīng)節(jié)消融的終點沒有統(tǒng)一的標準，神經(jīng)節(jié)消融的遠期效果也需要更多的臨床研究證實。

心房纖維化可以促進房顫的發(fā)生與維持，持續(xù)性房顫可引起彌漫性纖維化，兩者互為因果。腔內(nèi)電壓標測低電壓區(qū)及磁共振成像顯示瘢痕區(qū)是心房組織纖維化的表現(xiàn)。在持續(xù)性房顫患者中，心房組織瘢痕與肺靜脈隔離后房顫復發(fā)獨立相關[47]，利用MRI或心腔內(nèi)電壓標測來定位瘢痕區(qū)，進行瘢痕均質(zhì)化消融可以防止局部折返形成，諸多研究證實以瘢痕區(qū)為目標的心房基質(zhì)改良，可以提高持續(xù)性房顫消融成功率[48-49]?；谛姆狂：鄄课坏幕|(zhì)消融已成為環(huán)肺靜脈消融以外的一種新的輔助消融策略。這種策略很有前景，目前還需要更大樣本及長期隨訪的臨床研究。瘢痕區(qū)的精確標測是該策略的主要挑戰(zhàn)，目前用于瘢痕標測的方法各不相同，MRI系統(tǒng)具有良好的組織分辨力，可以實時監(jiān)測消融后組織的變化，但心房壁薄，心房瘢痕在心臟MRI上很難成像[50]。使用有創(chuàng)電壓標測方法也受諸多因素影響，如標測電極的敏感性、標測導管與心房肌之間的接觸力等。未來更精準的標測系統(tǒng)及高分辨率的顯像工具，將有助于實現(xiàn)瘢痕均質(zhì)化。

持續(xù)性房顫的消融復發(fā)率很高，說明PVI的不足[51]。持續(xù)性房顫的確切機制尚不清楚，過去的幾十年里，人們基于房顫的機制設想了非肺靜脈觸發(fā)灶的隔離和基質(zhì)改良的策略。在PVI基礎上，經(jīng)驗性的線性消融、復雜碎裂電位消融或步進式消融等更為激進的消融策略被廣泛嘗試。然而目前沒有證據(jù)顯示這些消融策略能改善持續(xù)性房顫的長期結(jié)果。對于持續(xù)性房顫消融，肺靜脈以外是否需要額外的消融，仍存在不確定性?；谀壳皩β苑款潤C制復雜性和多重性的理解和認識，持續(xù)性房顫患者的最佳消融策略應該個體化，并根據(jù)心房心肌的結(jié)構(gòu)和電學變化的程度來決定。

3 高功率短時程消融

持續(xù)性房顫患者單獨PVI后仍有較高的復發(fā)率，導管消融后房顫復發(fā)最常見的原因是肺靜脈電傳導恢復[52]，目前公認的主要原因是肺靜脈未形成連續(xù)和透壁損傷。基于此，高功率短時程（highpower and short-duration，HPSD）的消融策略引起廣泛關注，HPSD消融改變了傳統(tǒng)射頻消融的模式，利用更高的功率和更短的時間消融，足夠完成肺靜脈前庭的電隔離，而深層傳導熱減少，對周圍組織（如食管、膈神經(jīng)）損傷減小[53-54]。臨床研究證實HPSD消融（90 W/4 s）在保持安全性的同時，進一步縮短手術(shù)及消融時間[55]。對持續(xù)性房顫患者，與傳統(tǒng)肺靜脈隔離相比，HPSD消融（35～45 W）6個月的無房顫復發(fā)率達67%[56]。最近一項非隨機對照研究對陣發(fā)性房顫患者行肺靜脈隔離的結(jié)果進行對比發(fā)現(xiàn)，HPSD（70 W/5～7 s）較傳統(tǒng)射頻消融效果更好[57]，1年成功率達83.1%，并且未出現(xiàn)心包壓塞、血栓栓塞或心房食管瘺等并發(fā)癥。HPSD消融長期成功率是否優(yōu)于傳統(tǒng)射頻消融需要更多的隨機研究證實。

HPSD策略是目前研究的熱點，已被證實具有良好的短期效果及安全性。然而其還存在一些需解決的問題，目前的HPSD消融缺乏統(tǒng)一的標準，用于肺靜脈隔離最合適的功率范圍尚未確定。與傳統(tǒng)射頻消融相比，HPSD消融的病變直徑更大、深度更小，對于二尖瓣峽部、VOM或左心耳等區(qū)域HPSD消融可能無法達到足夠的深度，更難造成穿透性病變[58]。這些均為HPSD消融領域需要進一步研究改進的方向。

4 小結(jié)

對于持續(xù)性房顫，在維持竇性心律方面，導管消融優(yōu)于抗心律失常藥物治療，但其成功與否受多種因素影響。肺靜脈隔離是房顫消融的基石，肺靜脈以外觸發(fā)灶及基質(zhì)消融在持續(xù)性房顫的消融治療中是否有益還需更多臨床試驗證實。隨著標測系統(tǒng)的改進及對消融策略及不同消融能源的探索，未來房顫消融成功率有望得到進一步的提升。