甲維鹽合成過(guò)程中氧化反應(yīng)的影響因素研究

馬小慧 郭佳 趙伯龍 鎖嘉偉(寧夏泰益欣生物科技有限公司，寧夏 銀川 750205)

0 引言

甲胺基阿維菌素苯甲酸鹽(簡(jiǎn)稱甲維鹽)，其結(jié)構(gòu)是以阿維菌素為母體，在C4″位上引入甲胺基，然后與苯甲酸成鹽[1]。其是一種具有超高效、低殘留、低毒等特點(diǎn)的生物源農(nóng)藥，廣泛用于農(nóng)作物上害蟲的防治[2-3]。

在阿維菌素存在的三個(gè)羥基中，C5-OH 屬于的藥效團(tuán)，為了修飾阿維菌素，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行保護(hù)。甲維鹽的合成過(guò)程主要有C5 位羥基的保護(hù)、C4″位羥基的氧化、C4″=O 胺化、C4″=NCH3還原、C5位脫保護(hù)以及最后的成鹽[4-5]。而C4″位羥基的氧化反應(yīng)是整個(gè)合成過(guò)程關(guān)鍵的一步，此反應(yīng)反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，收率低。

文章選取溫度以及氧化劑三氧化鉻、脫水劑苯氧磷酰二氯、縛酸劑三乙胺等因素對(duì)氧化產(chǎn)物含量的影響，從而為確定最佳的工藝參數(shù)提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 試驗(yàn)試劑與設(shè)備

1.1.1 試劑

表1為實(shí)驗(yàn)中所用原料與試劑。

表1 原料與試劑

1.1.2 設(shè)備

表2為實(shí)驗(yàn)所用儀器設(shè)備。

表2 儀器設(shè)備

1.2 試驗(yàn)方法

1.2.1 甲維鹽氧化反應(yīng)路線

甲維鹽氧化反應(yīng)路線如圖1所示。

1.2.2 C5-OH的保護(hù)

在250mL三頸燒瓶中加入10g阿維菌素和150mL甲醇，攪拌使阿維菌素溶解，在冰浴下攪拌1.5h。然后加入2.4mL氯甲酸烯丙酯和1.8mL三乙胺，反應(yīng)過(guò)程中保持冰浴環(huán)境。2h反應(yīng)結(jié)束后，用HPLC 檢測(cè)，合格后即可進(jìn)行下一步反應(yīng)。

1.2.3 C4″-OH的氧化

將1.1.2中已經(jīng)過(guò)保護(hù)的阿維菌素分別置于-5℃、0、5℃、10℃、15℃的環(huán)境下，攪拌30min后開始加料。加入氧化劑三氧化鉻(0.5mL、1.0mL、1.5mL、2.0mL、2.5mL)，脫水劑苯氧磷酰二氯(4.0mL、4.5mL、5.0mL、5.5mL、6.0mL)，縛酸劑三乙胺(1.2mL、2.4mL、3.6mL、4.8mL、6.0mL)。

圖1 氧化反應(yīng)路線

2 結(jié)果與討論

2.1 溫度對(duì)氧化反應(yīng)的影響

取不同的反應(yīng)溫度，固定其它反應(yīng)條件，考察氧化產(chǎn)物的含量。選擇的溫度為：-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表3。

表3 溫度對(duì)氧化反應(yīng)的影響

從表3中我們可以分析出：溫度在-5～15℃的范圍內(nèi)時(shí)，0℃與-5℃時(shí)所得氧化物含量是最高的。隨著溫度的不斷升高，氧化產(chǎn)物含量不斷下降。因此，氧化反應(yīng)溫度應(yīng)控制在-5～0℃之間，在此溫度范圍內(nèi)，以保證氧化產(chǎn)物含量。

2.2 三氧化鉻對(duì)氧化反應(yīng)的影響

取不同量的氧化劑三氧化鉻，固定其它反應(yīng)條件，考察氧化產(chǎn)物的含量。選擇的氧化劑的量為：0.5mL、1.0mL、1.5mL、2.0mL、2.5mL。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表4。

表4 氧化劑對(duì)氧化反應(yīng)的影響

從表4我們看出：氧化劑含量在0.5～1.0mL這個(gè)區(qū)間時(shí)，隨著氧化劑量的增大，氧化產(chǎn)物的含量是不斷增大的，且上升幅度較大。但是當(dāng)氧化劑量在1.5～2.5mL時(shí)，氧化產(chǎn)物含量是隨之降低的，降低的幅度是比較小的。因?yàn)檫m當(dāng)?shù)卦黾友趸瘎┝?，就相?dāng)于增加了反應(yīng)物的濃度，使氧化產(chǎn)物量增加。

2.3 苯氧磷酰二氯對(duì)氧化反應(yīng)的影響

取不同量的脫水劑苯氧磷酰二氯，固定其它反應(yīng)條件，考察氧化產(chǎn)物的含量。選擇的脫水劑的量為：4.0mL、4.5mL、5.0mL、5.5mL、6.0mL。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表5。

表5 脫水劑對(duì)氧化反應(yīng)的影響

從表5我們可以得出：隨著脫水劑量的不斷增加，氧化物含量是有一定的提高的，但是幅度相對(duì)于溫度與氧化劑量來(lái)講，是比較小的。說(shuō)明脫水劑對(duì)氧化反應(yīng)時(shí)有一定的影響的。

2.4 三乙胺對(duì)胺化反應(yīng)的影響

取不同量的縛酸劑三乙胺，固定其它反應(yīng)條件，考察氧化產(chǎn)物的含量，選擇的縛酸劑的量為：1.2mL、2.4mL、3.6mL、4.8mL、6.0mL。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表6。

表6 縛酸劑對(duì)氧化反應(yīng)的影響

從表6可以看出：隨著縛酸劑量的增大，氧化產(chǎn)物含量也是慢慢增大的，幅度較小，3.6mL時(shí)氧化產(chǎn)物含量最高。但是再增加縛酸劑量，氧化產(chǎn)物含量卻慢慢降低。這說(shuō)明，縛酸劑的量對(duì)氧化反應(yīng)有一定的影響。

3 結(jié)語(yǔ)

(1)溫度對(duì)氧化反應(yīng)的影響：-5～0℃之前，溫度與氧化產(chǎn)物含量成正比，當(dāng)溫度大于0℃時(shí)，其隨溫度升高而下降。

(2)氧化劑對(duì)氧化反應(yīng)的影響：當(dāng)三氧化鉻加入量為1.5mL時(shí)，氧化產(chǎn)物含量很高。

(3)脫水劑對(duì)氧化反應(yīng)的影響：脫水劑量與氧化物含量成正比，但是上漲幅度相較前兩個(gè)因素是比較小的。

(4)縛酸劑對(duì)氧化反應(yīng)的影響：當(dāng)三乙胺的加入量為3.6mL時(shí)，氧化產(chǎn)物含量很高。