中藥聯(lián)合微脈沖治療糖尿病黃斑水腫的臨床觀察

陳美榮 ，李晉齊，王琴，王高峰，郭承偉，呂璐，王靜波

糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema,DME）為視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜微血管滲漏造成液體在黃斑區(qū)的異常積聚，可發(fā)生于糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）的任何時(shí)期，是引起視力損害最重要的原因。對(duì)于DME 的治療，大量研究證明激光光凝是治療DME 安全而有效的方法，雖然不能顯著的提高視力，但可以有效控制病情的進(jìn)展[1]。然而傳統(tǒng)光凝損傷視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)，副作用較多，在黃斑區(qū)應(yīng)用受限。近年來(lái)提出的微脈沖激光，降低了光熱效應(yīng)對(duì)視網(wǎng)膜組織的損傷，可以作用于黃斑區(qū)，使黃斑水腫得到減輕[2]，但對(duì)視網(wǎng)膜水腫厚度很高的部位療效欠佳[3]。中醫(yī)藥治療DME 在提高視力，改善眼底病變及全身癥狀，提高患者生活質(zhì)量方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[4-5]，臨床觀察發(fā)現(xiàn)激光后配合中藥治療一方面減輕激光造成的視網(wǎng)膜損傷，另一方面可以減輕水腫，因此本研究制定益氣通絡(luò)利水方，聯(lián)合微脈沖和傳統(tǒng)激光（治療組） 與單純應(yīng)用微脈沖和傳統(tǒng)激光（對(duì)照組） 相對(duì)比，觀察中藥聯(lián)合激光治療DME 療效，探討糖尿病黃斑水腫之優(yōu)化治療方案。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

收集從2017 年1 月—2018 年1 月就診于山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院與濟(jì)南市第二人民醫(yī)院眼科門診的患者。共納入46 例患者（74 只眼），其中男性26例，女性20 例，平均年齡56.74±8.94 歲，糖尿病平均病程11.29±6.02 年。隨機(jī)分為治療組23 例 （36 只眼）和對(duì)照組23 例（38 只眼），治療組DRⅡ期3 眼，Ⅲ期16 眼，Ⅳ期17 眼；對(duì)照組DRⅡ期2 眼，Ⅲ期17 眼，Ⅳ期19 眼；治療組中黃斑局限性水腫3 眼，彌漫性水腫21 眼，囊樣水腫12 眼，對(duì)照組黃斑局限性水腫2 眼，彌漫性水腫26 眼，囊樣水腫10 眼。2組患者在性別、年齡、病程、DR 分期、DME 分類上均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

DR 分為非增生型DR （nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）和增生型DR（proliferative diabetic retinopathy，PDR）[6]，NPDR 分為：Ⅰ期（輕度非增生期）：僅有毛細(xì)血管瘤樣膨出改變；Ⅱ期（中度非增生期）：介于輕度到重度之間的視網(wǎng)膜改變，可合并視網(wǎng)膜出血、硬性滲出和（或）棉絮斑；Ⅲ期（重度非增生期）：每象限視網(wǎng)膜內(nèi)出血≥20 各出血點(diǎn)，或者至少2 個(gè)象限已有明確的靜脈串珠樣改變，或者至少1 個(gè)象限視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常，無(wú)明顯特征的增生性DR。PDR 分為：Ⅳ期（增生早期）：出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管（neovascular elsewhere,NVE）或視乳頭新生血管(neovascular of the disc，NVD),當(dāng)NVD＞1/4～1/3視乳頭直徑(disc area，DA)或NVE＞1/2 DA，或視網(wǎng)膜前出血或玻璃體出血是稱為“高危增生型”；Ⅴ期（纖維增生期）：出現(xiàn)纖維膜，可伴有視網(wǎng)膜前出血或玻璃體出血；Ⅵ期（增生晚期）：牽拉性視網(wǎng)膜脫離，合并纖維膜，可合并或不合并玻璃體積血，也包括虹膜和房角的新生血管。

糖尿病黃斑水腫[6]根據(jù)治療效果分為，（1）局灶性黃斑水腫：黃斑區(qū)有出血點(diǎn)，通常有環(huán)形或三角形硬滲，F(xiàn)FA 顯示局部早期分散的強(qiáng)熒光點(diǎn)，后期滲漏，液體來(lái)自視網(wǎng)膜毛細(xì)血管瘤樣膨出，如果黃斑中心500 μm 內(nèi)有視網(wǎng)膜增厚、黃斑中心500 μm 內(nèi)有硬性滲出伴臨近視網(wǎng)膜增厚、≥500 μm 內(nèi)有硬性滲出及視網(wǎng)膜增厚，并影響位于中心周圍1 PD 范圍的任意部分；（2）彌漫性黃斑水腫：通常黃斑毛細(xì)血管造影晚期廣泛滲漏，通常看不到毛細(xì)血管瘤樣膨出，常無(wú)硬性滲出，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜彌漫性增厚，可以有視網(wǎng)膜內(nèi)囊樣改變；（3）黃斑缺血系指黃斑區(qū)內(nèi)毛細(xì)血管網(wǎng)的部分閉鎖，可出現(xiàn)在黃斑中心凹旁或中心凹部，表現(xiàn)為中心凹毛細(xì)血管拱環(huán)擴(kuò)大。

中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中藥新藥治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的指導(dǎo)原則證候診斷標(biāo)準(zhǔn)制定，屬于脾虛氣弱，血虛瘀滯證者。主癥：視物昏花，目睛干澀，精神倦怠，四肢乏力，面色晦暗。次癥：大便稀溏，肌膚甲錯(cuò)，肢體麻木，舌淡苔白或舌質(zhì)紫暗有瘀點(diǎn)瘀斑，脈細(xì)無(wú)力或細(xì)澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）確診患有糖尿病；（2）經(jīng)檢查診斷為非增生型或增生Ⅳ期DR，符合上述糖尿病黃斑水腫診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（3）符合中醫(yī)證型脾虛氣弱，血虛瘀滯證者；（4）屈光間質(zhì)較清晰，可行眼底光凝治療；（5）血糖控制穩(wěn)定；（6）經(jīng)患者及家屬同意，配合相關(guān)檢查和治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并除糖尿病外其他原因?qū)е碌狞S斑水腫；（2）合并其他眼病如青光眼、視網(wǎng)膜脫離、玻璃體積血或嚴(yán)重白內(nèi)障等；（3）合并嚴(yán)重的全身疾?。唬?）過(guò)敏體質(zhì)或?qū)υ煊皠┻^(guò)敏者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）誤診，誤納；（2）資料不全影響療效判定；（3）治療期間出現(xiàn)影響治療的其他病癥；（4）在治療期間自己擅自采用其他治療方法，無(wú)法判斷療效或資料不全影響療效者。

1.5 研究方法

對(duì)照組：給予傳統(tǒng)激光治療+微脈沖治療。（1）傳統(tǒng)激光治療，充分散瞳后，使用鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉。針對(duì)局限性黃斑水腫，配合局部直接光凝滲漏的微血管瘤和毛細(xì)血管，光斑直徑100 μm，時(shí)間0.1 s，光斑反應(yīng)Ⅱ級(jí)。針對(duì)彌漫性黃斑水腫，配合格柵樣光凝，參數(shù)：光斑直徑100 μm，曝光時(shí)間0.1 s，在遠(yuǎn)離黃斑中心凹2 PD 外做2～3 排C 字型光凝，光斑反應(yīng)Ⅱ級(jí)。針對(duì)PDR 或重度NPDR 配合全視網(wǎng)膜光凝，分3～4 次完成，每次間隔時(shí)間1 周。光斑直徑200 μm，光斑間距1 個(gè)光斑直徑，曝光時(shí)間0.2 s，光斑反應(yīng)II 級(jí)。先行下方象限視網(wǎng)膜激光光凝，由距視盤邊緣1～1.5 PD 處向外光凝，視盤顳側(cè)激光斑達(dá)上下血管弓，不進(jìn)入黃斑區(qū)。（2）微脈沖激光治療：采用法國(guó)光太（Supra577Y）眼底激光儀，對(duì)所有納入的DME 患者行黃斑區(qū)微脈沖激光。光斑直徑100 μm，間距一個(gè)光斑直徑。先于黃斑外測(cè)試連續(xù)曝光模式下所需要的激光功率。調(diào)至微脈沖激光模式，設(shè)置激光工作時(shí)間0.17 ms，間歇時(shí)間1 ms，工作負(fù)載率15%。從距離黃斑中心凹150 μm 處向外呈圓環(huán)狀光凝，可達(dá)上下血管弓。

治療組： 所有患者均根據(jù)病情行傳統(tǒng)激光治療聯(lián)合微脈沖激光光凝（具體方法同對(duì)照組），治療組于首次光凝后開始服用中藥煎劑益氣通絡(luò)利水方，至光凝后3 個(gè)月結(jié)束。基礎(chǔ)方，黃芪20 g、葛根15 g、生地黃15 g、枸杞子30 g、茺蔚子15 g、生蒲黃12 g、水蛭6 g、茯苓12 g、澤瀉12 g、桂枝9 g、白術(shù)15 g。根據(jù)不同癥狀給予加減。水煎服，日一劑，早晚溫服。1 個(gè)月為1 個(gè)療程，共3 個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 最佳矯正視力（BCVA） 采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表檢查并記錄患者的BCVA，轉(zhuǎn)換成logMAR 視力進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.6.2 視網(wǎng)膜中央厚度 （CRT） 采用光學(xué)相干斷層掃描儀（海德堡）檢測(cè)，掃描患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度，測(cè)量并記錄。

1.6.3 Amsler 方格表療效評(píng)價(jià)[8]顯效：方格線的曲直、粗細(xì)、均勻、清晰正?；虍惓８駭?shù)減少≥10 格；有效：方格線的曲直、粗細(xì)、均勻、清晰基本正常，異常格數(shù)減少≥5 格；無(wú)效：方格線扭曲變形、模糊、缺失或異常格數(shù)減少＜5 格。

1.6.4 眼底體征量化表使用直接眼底鏡，或前置鏡詳細(xì)檢查眼底情況，結(jié)合眼底照相、FFA 情況，明確患眼視網(wǎng)膜病變的情況并對(duì)其進(jìn)行量化，眼底體征量化參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]，標(biāo)準(zhǔn)如下（表1）。

表1 眼底體征量化標(biāo)準(zhǔn)

1.7 臨床療效標(biāo)準(zhǔn)

顯效：CRT 減少≥30%，BCVA 提高≥2 行；有效：CRT 減少≥10%，BCVA 改善或穩(wěn)定；無(wú)效：CRT減輕＜10%或增加，BCVA 未有提高或下降[9]。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0 軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，符合正態(tài)分布的數(shù)值資料采用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料中性別、DR 分期和DME 分類的構(gòu)成比采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05，認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

根據(jù)療效標(biāo)準(zhǔn)，治療組有效率80.56%，對(duì)照組68.42%，χ2=5.958，P=0.043，2 組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后療效評(píng)價(jià)[眼只數(shù)（%）]

2.2 最佳矯正視力（BCVA）

治療組光凝3 個(gè)月后與治療前相比有顯著提高（t=6.196，P=0.000）。對(duì)照組3 個(gè)月后與治療前相比有顯著提高（t=4.831,P=0.000）。2 組間比較，治療前、治療后1、3 個(gè)月差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 2 組治療前后BCVA 變化（）

表3 2 組治療前后BCVA 變化（）

注：* 同組治療前后比較，P＜0.05

2.3 視網(wǎng)膜中央厚度（CRT）

治療1、3 個(gè)月后，治療組與治療前比較均有明顯降低（t1個(gè)月=3.329，P1個(gè)月=0.002；t3個(gè)月=7.822，P3個(gè)月=0.000）；對(duì)照組與治療前比較也有明顯降低（t1個(gè)月=3.529，P1個(gè)月=0.001；t3個(gè)月=7.309，P3個(gè)月=0.000），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 2 組治療前后CRT 變化（）

表4 2 組治療前后CRT 變化（）

注：* 同組治療前后比較，P＜0.05

2.4 眼底體征積分

治療1 個(gè)月、3 個(gè)月后，治療組與治療前比較均有明顯降低（t1個(gè)月=5.000，t3個(gè)月=13.094，均P=0.000），有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組與治療前比較也有明顯降低（t1個(gè)月=2.737，P1個(gè)月=0.009；t3個(gè)月=7.977，P3個(gè)月=0.000）。2 組比較，治療3 個(gè)月后治療組眼底體征積分低于對(duì)照組（t=2.873，P=0.005），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表5 2 組治療前后眼底體征積分（）

表5 2 組治療前后眼底體征積分（）

注：* 同組治療前后比較，P＜0.05

2.5 Amsler 方格表療效評(píng)價(jià)

根據(jù)Amsler 方格表療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，光凝1 個(gè)月后治療組有效率為47.22%，對(duì)照組34.21%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；3 個(gè)月后治療組有效率為86.11%，對(duì)照組65.79%，差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表6 2 組Amsler 方格表療效評(píng)價(jià)[眼只數(shù)（%）]

3 討論

DME 是糖尿病視網(wǎng)膜病變 （DR） 常見(jiàn)表現(xiàn)之一，與病程長(zhǎng)短和病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。在治療方面激光光凝有金標(biāo)準(zhǔn)的地位，激光利用光熱效應(yīng)使蛋白質(zhì)發(fā)生凝固變性，破壞光感受器降低耗氧，破壞滲漏的血管瘤和毛細(xì)血管，封閉無(wú)灌注區(qū)，減少VEGF 的生成。格柵樣光凝還可以對(duì)黃斑區(qū)和滲漏的周邊視網(wǎng)膜起到隔離作用。然而在此過(guò)程中視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)遭到破壞，可造成視野缺損、中心或旁中心暗點(diǎn)、視網(wǎng)膜色素上皮層萎縮，視網(wǎng)膜下纖維化和脈絡(luò)膜新生血管，光凝斑進(jìn)行性擴(kuò)大等副作用。黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)特殊，作為感光最為靈敏的區(qū)域，激光光凝只能在黃斑區(qū)周圍進(jìn)行。因此近年來(lái)出現(xiàn)了一種新型激光-微脈沖激光，它將傳統(tǒng)激光的一個(gè)完整的曝光時(shí)間，分為多次微小可重復(fù)的“開-關(guān)”，熱量在間歇時(shí)間內(nèi)得到擴(kuò)散，控制對(duì)視網(wǎng)膜細(xì)胞產(chǎn)生致命性損傷，可應(yīng)用于黃斑區(qū)，激活并改善RPE 細(xì)胞功能，促進(jìn)黃斑水腫的消退。本研究采用的577 nm 黃色激光對(duì)眼內(nèi)屈光介質(zhì)穿透性良好，對(duì)視網(wǎng)膜色素上皮吸收率高，基本不被黃斑區(qū)葉黃素吸收，避免對(duì)視錐細(xì)胞的損傷，因此非常適用于黃斑區(qū)的治療。但由于微脈沖激光作用時(shí)間上的特點(diǎn)，決定了在同樣功率下視網(wǎng)膜細(xì)胞吸收的能量較傳統(tǒng)激光小，不能有效破壞高耗氧的光感受器以及病變的毛細(xì)血管的和無(wú)灌注區(qū)，對(duì)視網(wǎng)膜厚度很高的部位療效欠佳[3]，在DME的治療中需配合傳統(tǒng)激光。微脈沖與傳統(tǒng)激光只能起到局部刺激作用，不能消除糖尿病的根本病因，導(dǎo)致DME 反復(fù)發(fā)作；DME 消退時(shí)間較長(zhǎng)，長(zhǎng)時(shí)間的水腫可對(duì)視力造成不可逆的損傷；同時(shí)激光作為有創(chuàng)性治療技術(shù)，不可避免會(huì)產(chǎn)生醫(yī)源性損害。針對(duì)這些不足，本研究聯(lián)合中醫(yī)中藥進(jìn)行治療。

糖尿病黃斑水腫歸屬于中醫(yī)“消渴目病” 的范疇，病因病機(jī)源于消渴，又具有眼局部的病變特點(diǎn)?！秾徱暚幒穂10]曰：“血養(yǎng)水，水養(yǎng)膏，膏護(hù)瞳神，氣為運(yùn)用，神則維持?！睔庋谀恐楣δ艿恼０l(fā)揮方面發(fā)揮重要的作用。消渴陰虧燥熱，病久臟腑虧虛，氣血陰陽(yáng)不足。氣虛無(wú)力推動(dòng)血液運(yùn)行則形成瘀血，無(wú)力運(yùn)化水濕造成水腫；血虛脈絡(luò)枯澀易形成瘀血，津液環(huán)流不利則水液停聚；陰虛耗傷津液，津血同源互化，脈道不利，積聚化瘀；陽(yáng)虛則溫煦推動(dòng)作用減弱，氣血流通不暢則郁滯，氣化蒸騰作用不足則不能溫化水濕。水濕不化，瘀血生成，又血不利則為水，二者互為因果，本虛標(biāo)實(shí)，血瘀水停，共同造成DME 的生成。段俊國(guó)等[11]發(fā)現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生于中、晚期糖尿病患者，長(zhǎng)期糖代謝異常嚴(yán)重耗損機(jī)體正氣，使其整體表現(xiàn)為虛損性病變特點(diǎn)，其中以氣陰兩虛和脾腎兩虛證最為常見(jiàn)。在此基礎(chǔ)上應(yīng)用激光，熱毒之邪更傷氣血，加重氣陰兩虛和脈絡(luò)瘀滯，水腫更甚。針對(duì)以上病機(jī)特點(diǎn)，本課題組提出益氣養(yǎng)陰、通陽(yáng)利水、祛瘀通絡(luò)的中醫(yī)治法，制定了益氣通絡(luò)利水方[12]。方中黃芪補(bǔ)氣力強(qiáng)，與葛根配伍，升提脾胃清陽(yáng)之氣，推動(dòng)全身水液輸布運(yùn)化。生地黃與枸杞子滋腎填精，與黃芪、葛根共用，益氣養(yǎng)陰，改善DME 氣陰兩虛之本。茯苓入肺、脾、腎經(jīng)，澤瀉入腎經(jīng)，二者滲濕利竅，清利水的上中下源，白術(shù)性溫入脾胃經(jīng)，能健脾燥濕，制水之逆流。水液輸布有賴于氣機(jī)推動(dòng)，氣化功能又需要陽(yáng)氣的蒸騰，因此使用桂枝溫通經(jīng)脈，助陽(yáng)化氣，氣化則水行，助茯苓、澤瀉、白術(shù)祛除水濕痰飲之邪，加快視網(wǎng)膜下液體的吸收。消渴目病目絡(luò)阻滯，蒲黃功善止血兼能活血，與茺蔚子共同起到活血化瘀之功效。水蛭為蟲類藥物，搜剔絡(luò)中之邪，破血逐瘀力強(qiáng)。蒲黃、茺蔚子、水蛭三者活血通絡(luò)，化瘀消癥。三組藥物分別針對(duì)DME 臟腑虧虛之本，痰飲停聚之標(biāo)，瘀血郁滯之標(biāo)，扶正祛邪，共奏益氣養(yǎng)陰，通陽(yáng)利水，祛瘀通絡(luò)的功效。本文研究結(jié)果證實(shí)，治療組和對(duì)照組這兩種治療方案均可以有效降低CRT，改善糖尿病視網(wǎng)膜病變的眼部體征，前者聯(lián)合益氣通絡(luò)利水方，益氣養(yǎng)陰、通陽(yáng)利水、祛瘀通絡(luò)，改善眼部微循環(huán)，恢復(fù)毛細(xì)血管通透性，減輕激光損傷，促進(jìn)黃斑水腫吸收，效果優(yōu)于單純激光治療；中藥聯(lián)合微脈沖和傳統(tǒng)激光，整體調(diào)理，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，標(biāo)本兼治，是較為理想的治療方案。