氟伐他汀聯(lián)合貝那普利對(duì)糖尿病腎病微循環(huán)障礙的療效

馬汝飛，高 嵐

(河南省人民醫(yī)院/鄭州大學(xué)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，鄭州 450000)

糖尿病腎病(diabeticnephropathy,DN)是糖尿病主要微血管并發(fā)癥之一[1]，該病因具有一定的隱匿性而不易被發(fā)現(xiàn)。腎臟的血流動(dòng)力學(xué)改變是微循環(huán)障礙的特征表現(xiàn)，其改變主要與腎小球增生及硬化導(dǎo)致患者出現(xiàn)蛋白尿相關(guān)[2-3]，而持續(xù)的腎血流動(dòng)力學(xué)改變最終導(dǎo)致微血管結(jié)構(gòu)受損，最終發(fā)展為終末期腎病。目前臨床研究認(rèn)為，如果早期發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行干預(yù)，腎損傷可能被逆轉(zhuǎn)[4]。大量的臨床數(shù)據(jù)顯示[3-7]，糖尿病導(dǎo)致腎損傷的同時(shí)還引起機(jī)體血脂及蛋白的代謝紊亂，因此在降糖基礎(chǔ)上啟動(dòng)降脂方案將有利于進(jìn)一步改善腎功能。本研究對(duì)本院90例DN患者進(jìn)行治療并對(duì)其微循環(huán)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，具體情況如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年12月～2017年12月我院內(nèi)分泌科住院部及門診的DN患者90例為研究對(duì)象。其中男性51例，女性39例，年齡57～66歲，平均(56.36±8.01)歲；糖尿病病程8～21年，平均(7.3±3.24)年；體重指數(shù)(BMI)17～26 kg/m2，平均(21.97±4.62) kg/m2；空腹血糖7.4～12.4 mmol/L，平均(8.34±1.89) mmol/L；蛋白尿排泄率(UAER)65.34～547.34 mg/24 h，平均(328.23±35.24) mg/24 h。按照隨機(jī)數(shù)字表，將納入的患者分為對(duì)照組和觀察組，每組45例。兩組患者年齡、性別和BMI等一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，有可比性，見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)(倫理號(hào)392032-3)。

表1 研究對(duì)象一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 所有患者均符合2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。② 半年內(nèi)2次UAER檢測(cè)值均在30～300 mg/24 h的患者。③ 患者意識(shí)清醒，生命體征穩(wěn)定。④ 本人或法定監(jiān)護(hù)人同意并已簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 腎臟實(shí)質(zhì)性病變和尿路感染所引起尿白蛋白陽(yáng)性患者。② 30天內(nèi)曾發(fā)生急慢性感染和/或出現(xiàn)糖尿病急性并發(fā)癥者。③ 30天內(nèi)應(yīng)用抗血小板藥物、非甾體類抗炎藥、激素或免疫抑制劑等的患者。④ 在測(cè)定血肌酐(serum creatinine，Scr)及胱抑素C(cystatin C,CYSC)前曾行腎替代治療的患者。⑤ 合并其全身其他嚴(yán)重慢性疾病和/或甲狀腺功能異常的患者。⑥ 2型糖尿病合并急性并發(fā)癥、嚴(yán)重冠心病、腦梗死等的患者。⑦ 研究過(guò)程中中斷治療或者死亡的患者。

1.2 治療方法

兩組患者入院后均接受常規(guī)疾病健康教育、飲食指導(dǎo)、降血糖等常規(guī)內(nèi)科處理?；颊咴谘撬降玫胶侠砜刂坪?，對(duì)照組患者口服鹽酸貝那普利片(洛汀新，北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030514，規(guī)格:10 mg/片)，10 mg/次，qd。觀察組在對(duì)照組治療方案基礎(chǔ)上加用氟伐他汀鈉膠囊(瀚暉制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20070168，規(guī)格:40 mg)，40 mg/次，qd,兩組均接受為期3個(gè)月的治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1UAER

囑患者入院d 2清晨7點(diǎn)將小便全部排空后24 h內(nèi)所有小便均予保留，直至d 2清晨7點(diǎn)。將收集的小便置于特定容器中并加入二甲苯以防腐，將標(biāo)本送至檢驗(yàn)科，利用鄰苯三酚紅比色法對(duì)24 h尿液進(jìn)行微量白蛋白水平測(cè)定，隨后計(jì)算出UAER。

1.3.2血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和Scr測(cè)定

囑患者入院當(dāng)日晚10點(diǎn)禁食，d 2清晨取肘靜脈血10 ml，收集予真空管中送至檢驗(yàn)科，使用BUN和Scr試劑盒進(jìn)行檢測(cè)，操作過(guò)程嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，儀器選用TBA-2000FR全自動(dòng)生化分析儀(日本東芝公司)。

1.3.3腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)的計(jì)算

采用Cockroft-Gault公式計(jì)算GFR的估計(jì)值。GFR(男性)=[140-年齡(歲)]×體重(kg)/72×Scr(mg/dl)；GFR(女性)=[140-年齡(歲)]×體重(kg)×0.85/72×Scr(mg/dl)。

1.3.4甲襞微循環(huán)

在不同時(shí)間點(diǎn)，在檢測(cè)室內(nèi)溫度23～25 ℃、相對(duì)濕度為70%的環(huán)境下對(duì)照組及觀察組的甲襞微循環(huán)情況。檢查時(shí)，兩組受試者在靜息狀態(tài)下，即休息20 min左右后取坐位，將左手的無(wú)名指置于檢查槽中，同時(shí)與心臟處于同一水平位置，檢測(cè)儀器使用ZL-104微循環(huán)檢測(cè)儀(徐州眾聯(lián)醫(yī)療器械有限公司)[13]。觀察并檢測(cè)受試對(duì)象甲襞微循環(huán)的形態(tài)(清晰度、管徑、管袢數(shù)、袢頂直徑、管袢長(zhǎng)、交叉管袢數(shù)、畸形管袢數(shù))、流態(tài)(流速、紅細(xì)胞聚程度、血管運(yùn)動(dòng)性、白細(xì)胞數(shù))和袢周狀態(tài)(滲出、出血、乳頭、乳頭下靜脈叢)情況，接著使用相應(yīng)配套的微循環(huán)圖像分析系統(tǒng)，依據(jù)田氏甲襞微循環(huán)的加權(quán)積分法對(duì)以上的檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行綜合的評(píng)價(jià)。微循環(huán)加權(quán)積分越高，病變的程度越嚴(yán)重。上述圖像采集、分析及數(shù)據(jù)處理的過(guò)程分別由專業(yè)人士操作評(píng)定，以便減少操作誤差，提高數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.3.5血栓素B2(thromboxane B2,TXB2)檢測(cè)

① 收集患者外周血10 ml，制備相應(yīng)的血清標(biāo)本，將加樣和稀釋處理后的標(biāo)本置于反應(yīng)孔上。② 在反應(yīng)孔中加入待測(cè)樣品和TXB2抗體，進(jìn)行溫育和洗滌，加入藍(lán)色HRP標(biāo)記鏈霉素親和素稀釋劑混勻，繼續(xù)溫育30 min。③ 將樣品繼續(xù)洗滌4次后每孔先后加入底物A和B混勻，含量均為50 μl，37 ℃條件下繼續(xù)溫育10 min。④ 將酶標(biāo)板拿出，迅速加入終止液，含量50 μl，測(cè)定結(jié)果。注意操作過(guò)程中避免在光照下進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后腎功能比較

治療1個(gè)月后，兩組腎功能各指標(biāo)均較治療前有所改善，但是組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)過(guò)為期3個(gè)月的治療，兩組患者腎功能均有一定改善，其中觀察組改善的趨勢(shì)比對(duì)照組明顯，兩組各指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性，見(jiàn)表2～5。

表2 兩組蛋白尿排泄率(UAER)評(píng)分比較

表3 兩組血尿素氮(BUN)比較

表4 兩組血肌酐(Scr)比較

表5 兩組腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)比較

2.2 兩組治療前后血脂變化情況

兩組患者總膽固醇(total cholesterol,TC)及甘油三酯(triglyceride,TG)均較正常水平升高，治療1個(gè)月后兩組TC及TG均有一定程度下降，但此時(shí)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，延續(xù)治療至3個(gè)月后，兩組TC及TG進(jìn)一步下降，其中觀察組下降的趨勢(shì)更大，與對(duì)照組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表6 兩組治療各時(shí)間點(diǎn)血脂指標(biāo)的變化

2.3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)的甲襞微循環(huán)積分比較

比較兩組患者入院時(shí)、治療1和3個(gè)月時(shí)甲襞微循環(huán)各指標(biāo)，治療前及治療1個(gè)月時(shí)兩組甲襞微循環(huán)各項(xiàng)積分相仿，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療至3個(gè)月時(shí)，兩組甲襞微循環(huán)各項(xiàng)積分均有所下降，其中觀察組下降更明顯，見(jiàn)表7。

表7 兩組不同時(shí)間點(diǎn)甲襞微循環(huán)積分指標(biāo)比較

2.4 兩組治療前后尿TXB2的濃度變化

治療3個(gè)月后兩組患者TXB2均較治療前降低，其中觀察組數(shù)值降低得更為明顯(P<0.05)，見(jiàn)表8。

表8 兩組血栓素B2濃度變化

2.5 相關(guān)性分析

研究結(jié)果顯示(見(jiàn)表9和圖1)，血清TXB2與GFR呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與BUN和Scr呈正相關(guān)(P<0.05)。

表9 血清TXB2與腎功能的相關(guān)性分析

A：TXB2與GRF相關(guān)性散點(diǎn)圖;B：TXB2與BUN相關(guān)性散點(diǎn)圖;C：TXB2與Scr相關(guān)性散點(diǎn)圖圖1 相關(guān)性散點(diǎn)圖

3 討論

DN的預(yù)防及治療已然成為腎臟科重要的研究?jī)?nèi)容，然而其發(fā)病過(guò)程現(xiàn)在尚無(wú)明確統(tǒng)一定論[8-9]。目前臨床資料顯示，DN的發(fā)生發(fā)展與高濃度血糖所致的血脂代謝紊亂、腎小球微循環(huán)障礙、腎血流動(dòng)力學(xué)受損等有關(guān)[2]。多數(shù)DN患者，尤其是老年患者，臨床無(wú)糖尿病癥狀[10-11]，僅在檢查時(shí)表現(xiàn)為蛋白尿或腎功能不全，而此時(shí)疾病已經(jīng)進(jìn)入DN期。賀宏斌[6]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心大樣本研究，認(rèn)為病情的隱匿性是DN進(jìn)展至終末期腎衰竭的速度遠(yuǎn)高于一般腎臟疾病的重要原因之一。因此，在臨床治療DN過(guò)程中，通過(guò)有效改善腎血流動(dòng)力學(xué)改變，從而改善腎血流微循障礙，對(duì)于提高DN患者腎功能及生活質(zhì)量有重大意義，甚至在一定程度上可以影響患者生存率。

持續(xù)高血糖導(dǎo)致血脂代謝紊亂，進(jìn)而使機(jī)體增殖相關(guān)細(xì)胞因子過(guò)度活躍[12]，從而使腎臟微結(jié)構(gòu)受到破壞。本研究結(jié)果顯示，兩組DN患者的確存在一定程度的血脂水平異常，因此控制血糖和調(diào)節(jié)血脂是治療DN的主要手段之一。氟伐他汀[13]是臨床上抗高血脂的一線用藥。該藥屬于HMG-CoA還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，經(jīng)由肝臟代謝。一方面，通過(guò)降低胞內(nèi)膽固醇含量，使低密度脂蛋白(LDL)受體合成減少；另一方面，使肝臟對(duì)LDL微粒的攝取減少，從而降低血漿膽固醇濃度。本研究結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)過(guò)為期3個(gè)月的治療后，外周血中總膽固醇、LDL水平較治療前明顯下降，進(jìn)一步證實(shí)氟伐他汀可糾正DN患者的血脂代謝紊亂。在檢測(cè)患者腎功能時(shí)發(fā)現(xiàn)，治療1個(gè)月時(shí)對(duì)照組患者腎功能較治療前有所改善，至治療3個(gè)月改善趨勢(shì)更明顯，表明氟伐他汀通過(guò)調(diào)節(jié)血脂代謝在一定程度上改善了DN患者腎功能。觀察組患者在對(duì)照組治療方案基礎(chǔ)上加用了氟伐他汀。氟伐他汀具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎效果,作用于內(nèi)皮細(xì)胞能夠減輕炎癥反應(yīng),同時(shí)其抗炎作用可抑制腎小球的增殖,減緩細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生,緩解腎臟纖維化、改善腎小球硬化,達(dá)到保護(hù)殘余腎功能的目的[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組在改善腎功能方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，且患者血脂代謝亦得到更為理想的調(diào)節(jié)，因此我們認(rèn)為貝那普利聯(lián)合氟伐他汀在調(diào)節(jié)DN血脂代謝紊亂及改善腎功能方面有理想的協(xié)同作用。

微血管病變是DN的主要病理基礎(chǔ)[16-17]，長(zhǎng)期高糖狀態(tài)導(dǎo)致機(jī)體多元醇通路被激活，糖代謝產(chǎn)物大量堆積，從而不斷刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、內(nèi)皮素1濃度逐漸上調(diào)而一氧化氮濃度下降，最終使毛細(xì)血管基底膜增厚、血管內(nèi)皮異常增生，破壞了微血管正常結(jié)構(gòu)，出現(xiàn)微血管異常扭曲、打結(jié)甚至微血管瘤，引起了微循環(huán)障礙。微循環(huán)是機(jī)體維持外周血管阻力的重要因素，各類器官所表現(xiàn)的微血管構(gòu)型不同，而糖尿病導(dǎo)致的微循環(huán)障礙不只表現(xiàn)在某個(gè)器官某個(gè)部位，而是在整個(gè)機(jī)體均有體現(xiàn)。腎臟、腳趾、視網(wǎng)膜是其主要體現(xiàn)部位，而各部位之間往往趨勢(shì)一致[15]。筆者認(rèn)為觀察甲襞微循環(huán)可在一定程度反應(yīng)腎臟微循環(huán)的狀況。本研究對(duì)兩組患者治療過(guò)程中不同時(shí)間點(diǎn)的甲襞微循環(huán)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者治療前甲襞微循環(huán)均有不同程度的障礙。經(jīng)過(guò)1個(gè)月治療，兩組患者微循環(huán)積分均有所下降，這提示患者機(jī)體微循環(huán)障礙得到一定程度緩解，而此時(shí)對(duì)照組及觀察組微循環(huán)積分大致相仿。持續(xù)治療3個(gè)月后，兩組微循環(huán)進(jìn)一步改善，觀察組改善得更為明顯。由此認(rèn)為氟伐他汀聯(lián)合貝那普利改善DN患者腎功能可能與改善機(jī)體微循環(huán)有關(guān)。

本研究還對(duì)兩組不同時(shí)間點(diǎn)的TXB2水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者TXB2水平明顯高于健康人群。經(jīng)過(guò)治療后，患者TXB2水平均有所下降，觀察組下降的幅度更明顯，這說(shuō)明氟伐他汀聯(lián)合貝那普利對(duì)降低機(jī)體TXB2水平亦有一定作用。文獻(xiàn)報(bào)道[18]，血小板激活是血栓素持續(xù)升高的主要因素。作為血小板功能的主要調(diào)節(jié)因子，TXB2可誘導(dǎo)及聚集血小板，并且可刺激血管收縮，患者TXB2濃度升高，活化了血小板，從而增加了機(jī)體產(chǎn)生微血栓的風(fēng)險(xiǎn)。此外，TXB2還可刺激血管而出現(xiàn)其結(jié)締組織增生，使腎小球?yàn)V過(guò)率增加，導(dǎo)致蛋白質(zhì)滲出而床蛋白尿。因此，降低TXB2的水平是改善微循環(huán)的重要方向。在進(jìn)一步相關(guān)性分析中得知，TXB2與GFR呈負(fù)相關(guān)，與BUN和Scr呈正相關(guān)，TXB2的降低有助于改善腎功能。

總之，本研究證實(shí)氟伐他汀聯(lián)合貝那普利可改善DN患者的腎功能，而發(fā)揮這一作用的機(jī)制可能與改善機(jī)體微循環(huán)有關(guān)。