本院門診處方CYP450介導常見中成藥及其成分相互作用調查分析

金曉玲，李 鑫，周 洵，谷曉蕾，馬 飛，鄔 蓉，張 鳳

(海軍軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院藥學部，上海 200003)

研究發(fā)現(xiàn)，藥物相互作用，尤其是代謝性藥物相互作用是臨床上出現(xiàn)嚴重不良反應甚至誘發(fā)死亡的主要原因之一[1]。代謝性相互作用是指兩種或多種藥物在同時使用或前后序貫使用時，在藥物代謝過程中發(fā)生相互作用，可能會導致藥物療效增強或減弱，甚至發(fā)生不良反應[2]。藥物進入體內通過Ⅰ相、Ⅱ相代謝后排出體外，其中Ⅰ相代謝酶是藥物在體內轉化的關鍵性步驟，以細胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)酶為主，包括CYP3A4、lA2、2C9、2D6和2C19等亞型。其中，約50%的藥物經CYP3A代謝，約20%經CYP2D6代謝，而15%經CYP2C9和CYP2C19代謝[3-4]。FDA網站列出了各種酶的誘導劑、抑制劑和底物[5]，引起醫(yī)藥工作者對上述藥物的重視，藥品說明書也在逐漸完善相關說明。

多種中成藥單體如黃酮及其衍生物、生物堿、甾體類化合物等都對代謝酶有誘導或抑制作用，按“君、臣、佐、使”原則組成的中成藥復方可能同樣會對CYP450活性產生影響。這類中成藥與西藥合用，可能影響西藥的血藥濃度，進而影響療效[6]。本文通過收集2018年下半年的門診相互作用處方，分析我院門診常見的中成藥涉及CYP450代謝性藥物相互作用的處方，有助于完善我院處方審核系統(tǒng)的合理用藥知識庫，提高處方的安全性，促進臨床合理用藥。

1 資料與方法

借助我院門診臨床合理用藥智能管理系統(tǒng)，收集2018年下半年門診患者應用CYP450抑制劑或誘導劑的處方，按照FDA公布的藥物相互作用表格信息[5]以及文獻調研，判斷藥物間是否存在潛在的代謝性藥物相互作用?？疾焐婕癈YP450代謝性藥物相互作用的中成藥，主要包括銀杏葉提取物片、甘草片、麝香保心丸(由人工麝香、蘇合香、冰片、人工牛黃、肉桂、人參、蟾酥組成)、五酯膠囊，分析門診中成藥處方涉及代謝性相互作用的情況。

2 結果

收集2018年7月1日～2018年12月31日本院的門診處方，共查閱556 691張?zhí)幏?，含中成藥?lián)合用藥存在相互作用的處方3768張，涉及CYP450相互作用的處方2879張，占比76.41%。其中，與CYP3A抑制劑相關的處方2648張(見表1)，占CYP450相互作用處方的91.98%；與CYP3A誘導劑相關的處方171張(見表2)，占比5.94%；與CYP1A2誘導劑相關的處方35張(見表3)，占比1.22%；與CYP3A4抑制劑相關的處方13張(見表4)；與CYP2C19誘導劑相關的處方10張(見表5)；與CYP2C9誘導劑相關的處方2張(見表6)。

表1 CYP3A抑制劑與底物聯(lián)用的處方統(tǒng)計 張

表2 CYP3A誘導劑與底物聯(lián)用的處方統(tǒng)計 張

表3 CYP1A2誘導劑與底物聯(lián)用的處方統(tǒng)計 張

表4 CYP3A4抑制劑與底物聯(lián)用的處方統(tǒng)計 張

表5 CYP2C19誘導劑與底物聯(lián)用的處方統(tǒng)計 張

表6 CYP2C9誘導劑與底物聯(lián)用的處方統(tǒng)計 張

在處方統(tǒng)計回顧性分析的用藥調查中，未發(fā)現(xiàn)由于潛在CYP450不良相互作用引起的臨床不良事件發(fā)生。

3 討論

3.1 銀杏葉提取物片與代謝性藥物的相互作用

銀杏提取物片是由銀杏葉提取制備得到的中成藥片劑(EGB761)，主要含有銀杏黃酮和萜類內酯等天然活性成分，臨床用于改善腦部及周邊血液循環(huán)障礙，但要注意與華法林、抗抑郁藥、利尿劑和非甾體類抗炎藥等聯(lián)合使用時的藥物相互作用[6]。藥物成分既是酶誘導劑又是酶抑制劑，并且藥物對CYP各種酶系的影響不完全一致，在長期和反復用藥過程中，兩種作用可能存在此消彼長的現(xiàn)象。銀杏提取物片除了對CYP3A4具有抑制作用外，對CYP1A2、3A、2C19、2C9也有誘導作用，具體作用機制需要進一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物片主要與硝苯地平、美托洛爾、阿羅洛爾、復方甲氧那明以及奧美拉唑等代謝性藥物有相互作用，涉及CYP3A4、3A、1A2、2C19、2C9 5種亞型。從研究結果可以得知，銀杏葉提取物片與美托洛爾、阿羅洛爾合用的處方較多(共32張)，合用時銀杏葉提取物片使其代謝加快，清除率增加，血藥濃度降低，進而降低其藥效，臨床未發(fā)現(xiàn)不良事件的發(fā)生。在臨床上如若無法避免同時開具這兩類藥品，醫(yī)生應提高藥品的劑量。

3.2 五酯膠囊與代謝性藥物的相互作用

五酯膠囊是由五味子中提取的木脂素衍生物精制而成的一種中成藥，是一種肝細胞損傷阻滯劑，可以改善肝細胞代謝，輔助治療各種類型肝損傷，是臨床常用的保肝藥。臨床實踐中已發(fā)現(xiàn)五酯膠囊可以顯著提升他克莫司的血藥濃度。已經有研究證明五酯膠囊可抑制CYP3A酶的代謝活性，該作用主要通過含量較高的五味子酯甲介導[7-9]。本院的臨床實踐表明，五酯膠囊可有效增加腎移植患者的他克莫司血藥濃度，從而降低他克莫司使用劑量，同時還可改善肝功能和減少他克莫司引起的不良反應，成為他克莫司的“節(jié)約劑”[10-11]。因此，五酯膠囊在臨床器官移植受者應用廣泛，發(fā)揮肝保護作用，減少他克莫司用藥量，節(jié)約他克莫司費用[9,12-13]。

本研究發(fā)現(xiàn)五酯膠囊和他克莫司有相互作用的處方2280張，與環(huán)孢素有相互作用的處方368張，是器官移植科常規(guī)開具的藥品配伍；利用五酯膠囊抑制CYP3A酶的活性，抑制免疫抑制劑的代謝，提高血藥濃度。臨床未發(fā)現(xiàn)不良反應事件。

3.3 甘草與代謝性藥物的相互作用

甘草是復方甘草片的主要組分，是傳統(tǒng)的解毒、保肝中成藥；甘草在多種成方制劑中發(fā)揮其調和諸藥之功。已有多個實驗證實甘草活性成分可影響CYP酶活性，如甘草次酸、異甘草素、甘草苷等。單個化合物發(fā)揮CYP酶抑制作用較誘導作用更為常見，而甘草提取物混合物卻能明顯誘導連續(xù)給藥后大鼠肝微粒體5種同工酶活性(CYP1A2、2C9、2C19、2D6與2E1)的體內外酶活性，抑制CYP3A4活性[14-15]。

本研究結果顯示，甘草片與硝苯地平有相互作用的處方共9張，甘草通過抑制CYP3A4活性，可明顯抑制硝苯地平的體內代謝，提高其血藥濃度，進而增強其藥效。臨床利用二者正向的相互作用機制，合用時需減少硝苯地平的劑量，達到降低藥品成本的目的。臨床未發(fā)現(xiàn)不良反應事件。

3.4 麝香保心丸與代謝性藥物的相互作用

研究發(fā)現(xiàn)麝香保心丸對CYP3A有較強的誘導作用，其所含華蟾毒配基、酯蟾毒配基和蟾毒靈是發(fā)揮誘導作用的主要化合物，對HepG2細胞的CYP3A酶活性和表達均呈劑量依賴性誘導[16]。從本研究得知，麝香保心丸和硝苯地平有相互作用的處方171張，麝香保心丸通過誘導CYP3A酶活性，加速硝苯地平的代謝，導致其藥效減弱，臨床上應盡量避免二者合用。如若合用，需增加硝苯地平劑量。臨床未發(fā)現(xiàn)不良反應事件。

3.5 需要進一步探討的問題

在文獻調研過程中，筆者觀察到部分中成藥及其所含有效成分，與其在不同的研究中所得到的包括主要藥動學參數(shù)在內的研究結果不盡一致，需要進一步深入探討。由于目前中成藥影響CYP酶活性的實驗研究尚不完善(如臨床研究證據缺乏)，臨床醫(yī)師利用現(xiàn)有成果應用于臨床實踐時，應充分權衡中成藥能否讓患者獲得最大收益[17]。例如，在已知中成藥影響CYP酶活性的基礎上，將CYP酶抑制劑與臨床使用治療窗窄、對酶活性敏感的CYP酶底物合用，提高其血藥濃度和生物利用度，同時減少該藥物的使用劑量。

本研究只選擇性對一些中成藥進行了考察、分析和綜述，調查結果尚未發(fā)現(xiàn)CYP450酶抑制或者誘導引起的不良事件/不良反應，但仍存在潛在的不安全用藥因素，值得進一步跟蹤研究。另外，大多數(shù)中成藥復方對CYP酶系的深入研究仍然在起步或者空白階段，亟需開展藥物相互作用研究：一方面促進中成藥以及中西藥聯(lián)用更趨安全合理，另一方面呼吁建立框架性的理論和合理性評價的指導原則，為中西藥相互作用研究指明方向。