IVF/ICSI失敗患者再次治療時(shí)不同促排方案的臨床分析

吳晶晶，王 超，徐文娟，周 平

體外受精-胚胎移植(invitrofertilization and embryo transfer,IVF-ET)對(duì)于不孕人群來說是一種有效的治療方法，而超促排卵是IVF-ET的重要環(huán)節(jié)之一。經(jīng)典的長方案或拮抗劑方案通常是不孕癥患者控制性促排卵的首選方案，仍然有相當(dāng)一部分人群并未得到滿意的結(jié)局。黃體期促排是近幾年新出現(xiàn)的促排卵方案，因其用藥簡單及不受月經(jīng)周期影響等優(yōu)點(diǎn)，逐漸引起了生殖醫(yī)學(xué)工作者的關(guān)注[1]。該方案能夠在患者取卵后再次進(jìn)行促排卵，縮短了2次促排卵的間隔時(shí)間，減少了隨時(shí)間的延長可能導(dǎo)致的卵巢功能減退的負(fù)面影響。但同時(shí)，生殖科醫(yī)師需要注意到既往體外受精/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子顯微注射(invitrofertilization/intracytoplasmic sperm injection,IVF/ICSI)失敗的患者多為卵巢功能欠佳的人群，需考慮緊湊的促排卵對(duì)卵巢的刺激影響，因此，黃體期促排卵方案是否是此類人群的最優(yōu)選擇？微刺激促排卵方案因其對(duì)卵巢刺激小、使用安全的特點(diǎn)，臨床上應(yīng)用也比較廣泛。對(duì)于此類人群，選擇時(shí)間較為緊湊的黃體期促排卵方案還是對(duì)卵巢刺激較小的微刺激方案，目前尚未有此類研究。該研究回顧性分析在本院生殖中心接受IVF/ICSI助孕但是存在失敗情況的患者，采用黃體期促排卵方案或微刺激方案進(jìn)行治療，探討這2種促排卵方案在這類人群中的臨床療效。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2017年3月～2019年11月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心行IVF/ICSI助孕的患者的基本資料及治療情況，納入標(biāo)準(zhǔn)：① 至少一次IVF/ICSI周期失敗記錄；② 促排卵方案為黃體期促排方案或微刺激方案；排除標(biāo)準(zhǔn)：① 生殖器官畸形；② 男方重度少弱精子癥。研究共納入649例患者，根據(jù)促排卵方案不同分為黃體期促排卵方案組(n=98例)，微刺激方案組(n=551例)，兩組患者的年齡、不孕年限、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、基礎(chǔ)卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、不孕因素、原發(fā)不孕比例及IVF比例等基礎(chǔ)資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

1.2 研究方法

1.2.1促排卵方案 ① 黃體期促排卵方案：促排取卵術(shù)后或自然周期排卵后，B超監(jiān)測顯示仍有直徑≤10 mm的卵泡時(shí)開始使用促性腺激素藥物(gonadotropins, Gn)，Gn量稍大于卵泡期促排劑量，根據(jù)卵泡生長情況及激素水平調(diào)整Gn量，連續(xù)應(yīng)用至扳機(jī)日。② 微刺激方案：于月經(jīng)第3天開始口服克羅米芬(clomifene citrate, CC)50～100 mg或來曲唑(letrozole，LE)2.5～5 mg至扳機(jī)日，用藥5 d后加用Gn，根據(jù)卵泡生長發(fā)育情況及激素水平調(diào)整藥物劑量，連續(xù)用藥至扳機(jī)日。

表1 2種方案患者基本情況比較

1.2.2取卵、體外受精、胚胎質(zhì)量觀察及移植 上述2種促排卵方案均在當(dāng)B超監(jiān)測顯示至少一個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm時(shí)，注射人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)5 000～10 000 IU或艾澤250 μg扳機(jī)，促進(jìn)卵成熟，約36 h后行經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下取卵。獲得的卵子進(jìn)行體外受精，以男方精子情況及既往受精狀況為依據(jù)，來選擇IVF或ICSI，培養(yǎng)胚胎并觀察胚胎發(fā)育情況。綜合患者自身情況及其他因素行新鮮胚胎移植或者凍融胚胎移植，凍存的胚胎于取卵后至少兩個(gè)月經(jīng)周期開始行自然周期或人工周期凍胚移植。

1.3 觀察指標(biāo)比較兩組的Gn天數(shù)、Gn量、獲卵數(shù)、MII數(shù)、2PN數(shù)、正常受精率、可移植胚胎數(shù)、周期取消率、種植率、臨床妊娠率。移植后30 d左右行超聲檢查,若觀察到1個(gè)或多個(gè)孕囊診斷為臨床妊娠[2]。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的促排情況及促排結(jié)局比較2種方案的Gn天數(shù)、獲卵數(shù)、MII數(shù)、2PN數(shù)、可移植胚胎數(shù)、周期取消率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但是黃體期促排卵組的Gn總量大于微刺激方案促排卵組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.2 兩組患者凍融周期臨床結(jié)局比較2種方案中，黃體期促排卵組有69例行凍融胚胎移植，微刺激方案組有294例行凍融胚胎移植，兩組的基礎(chǔ)情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，胚胎種植率及臨床妊娠率組間差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表2 2種方案患者促排情況及促排結(jié)局比較

表3 2種方案患者凍融胚胎移植周期基礎(chǔ)情況及臨床結(jié)局比較

3 討論

本研究回顧性分析并比較了2種促排卵方案在既往行IVF/ICSI助孕失敗患者中的臨床療效，這類人群因一次或多次促排及移植后未獲得良好的臨床結(jié)局，需要進(jìn)行新的周期治療。年齡是影響女性生育能力的主要因素之一，通常將年齡大于35歲定為高齡，并有研究顯示女性生殖力從30歲開始下降，35歲以后更為顯著，主要表現(xiàn)在卵巢儲(chǔ)備功能減退和卵子質(zhì)量下降[3]，患者竇卵泡數(shù)減少，對(duì)藥物反應(yīng)差，相應(yīng)的促排卵期Gn用量多，卵子數(shù)獲得量少，甚至臨床妊娠率也降低[4-5]。通過分析患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)這2種治療方案的患者的平均年齡偏高，這與目前很多中心將此黃體期促排和微刺激方案應(yīng)用于高齡、卵巢功能低下的人群的條件相符合。

黃體期促排卵方案是近幾年出現(xiàn)的新的促排卵方案，有研究[6]顯示在一個(gè)月經(jīng)周期里有2～3個(gè)卵泡波，在黃體期觀察到的小竇卵可能是沒有閉鎖，而是處于卵泡發(fā)育的早期階段，如果此期的竇卵給予足量Gn刺激其發(fā)育，使之可以成長為成熟的卵泡。國內(nèi)有研究者成功將該方案應(yīng)用于臨床，國外也有學(xué)者已經(jīng)證實(shí)黃體期可以獲得成熟的卵并且成功受精[7-8]。該方案一般是在自然周期排卵后或者促排取卵后繼續(xù)使用促排卵藥，一個(gè)月經(jīng)周期可以取2次卵，縮短了治療療程并減少了患者的等待時(shí)間。年齡作為促排卵結(jié)局的獨(dú)立影響因素，減少了患者的等待時(shí)間即意味者減少了年齡的增長對(duì)促排卵結(jié)局造成的可能的負(fù)面影響。但需要注意的是對(duì)于此類人群，尤其是明確卵巢低反應(yīng)的人群，頻繁的促排卵、取卵對(duì)卵巢增加的刺激使患者承受更多的生理及心理負(fù)擔(dān)。除此之外，由于黃體期高水平的孕激素反饋抑制垂體釋放LH，當(dāng)卵泡接近成熟時(shí)，沒有出現(xiàn)早發(fā)性LH峰，減少提前排卵的風(fēng)險(xiǎn)；不足之處是由于子宮內(nèi)膜的不同步發(fā)育，不能行新鮮周期移植，鑒于此原因，取卵后需要冷凍胚胎[8-9]。微刺激方案使用低劑量的促排卵藥物刺激卵巢，無降調(diào)節(jié)過程，對(duì)卵巢的刺激較小，副反應(yīng)發(fā)生率低，醫(yī)療費(fèi)用少，并且可以獲得較好的臨床結(jié)局，使其在臨床上使用比較廣泛，但也正因?yàn)槠錈o降調(diào)節(jié)，會(huì)使排卵提前發(fā)生，導(dǎo)致該周期未獲卵或無可移植胚胎，使周期取消率增加[10]。

本研究統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)黃體期促排與微刺激方案的周期取消率均較高(32.65%、28.13%)，這可能與所分析的特定人群有關(guān)，這類人群有IVF/ICSI治療失敗史且大部分卵巢功能欠佳。因此，在這類患者使用此類方案時(shí)需與患者做好解釋溝通工作，避免因患者的實(shí)際結(jié)果與心理預(yù)期落差較大產(chǎn)生的醫(yī)患矛盾。此項(xiàng)研究中，兩種方案的臨床妊娠率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與一項(xiàng)關(guān)于黃體期促排在卵巢低反應(yīng)患者的研究[11]結(jié)果相似。但是兩組的Gn量進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，微刺激方案的Gn量明顯低于黃體期促排，這與大部分的臨床研究結(jié)果相似，微刺激方案對(duì)卵巢的刺激小、Gn用量少，費(fèi)用相對(duì)較低，可以減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。雖然微刺激方案相對(duì)而言Gn使用劑量少，但是黃體期促排也有其獨(dú)特的優(yōu)勢，比如該方案可以在卵泡期取卵后繼續(xù)促排取卵，增加單個(gè)月經(jīng)周期的卵子或胚胎獲得率。近年來，關(guān)于此類人群的促排卵方案的選擇臨床醫(yī)師也做了諸多嘗試，比如加入生長激素、脫氫表雄酮進(jìn)行預(yù)處理治療等[12-13]?？紤]到本研究只分析了2種促排方案，今后將進(jìn)一步分析更多促排方案在此類人群的療效，觀察指標(biāo)更加細(xì)化。

綜上所述，黃體期促排卵方案及微刺激方案可使部分IVF/ICSI失敗患者實(shí)現(xiàn)滿意結(jié)局，具有一定的實(shí)用價(jià)值，但在此類人群中這2種方案并沒有顯示出哪一種方案具有更適宜的特點(diǎn)。