基于密集全連接卷積網(wǎng)絡(luò)的宮頸癌患者CTV自動(dòng)預(yù)勾畫

【作 者】郭雯 ，鞠忠建，楊微，谷珊珊，周瑾，叢小虎，劉杰，戴相昆

1 武漢大學(xué) 物理科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，武漢市，430072

2 中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 放療科，北京市，100853

3 北京東方瑞云科技有限公司，北京市，100020

0 引言

宮頸癌是中國女性第二大常見癌癥，近年來發(fā)病率與死亡率呈上升趨勢[1]。放療是宮頸癌治療中重要治療技術(shù)，它既能使患者得到根治，亦能在術(shù)后對(duì)病灶瘤床進(jìn)行控制[2-4]。

精確勾畫臨床靶區(qū)體積（clinical target volume,CTV）在放療過程中起著關(guān)鍵作用，直接影響患者預(yù)后。目前，勾畫CTV由放療科醫(yī)師基于CT圖像手動(dòng)完成。

近年來，使用深度學(xué)習(xí)進(jìn)行病灶自動(dòng)識(shí)別勾畫備受關(guān)注，并在鼻咽癌、直腸癌等部位獲得很大進(jìn)展[5-8]。宮頸癌CTV區(qū)域除包括影像學(xué)可見的病變之外，還包含亞臨床病變區(qū)域和可能侵及區(qū)域，受侵范圍不一和器官充盈程度都會(huì)影響勾畫。相關(guān)研究進(jìn)展緩慢，未有結(jié)果報(bào)道。

本研究嘗試使用在女性盆腔分割領(lǐng)域表現(xiàn)優(yōu)異的密集全連接卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（dense V-Net），基于CT圖像自動(dòng)勾畫宮頸癌患者CTV。通過8項(xiàng)參數(shù)評(píng)估自動(dòng)勾畫效果，試圖為臨床醫(yī)師提供預(yù)勾畫，進(jìn)而用于臨床。

1 材料與方法

1.1 一般資料

對(duì)中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心放療科2016年5月到2019年6月收治的宮頸癌術(shù)后患者進(jìn)行篩選。選擇分期接近、CTV勾畫范圍大致相同的病例。共選取IB期和IIA期（FIGO 2018分期）患者共145例。根據(jù)RTOG CTV勾畫標(biāo)準(zhǔn)，CTV范圍包括子宮體、全陰道、宮頸病變和雙側(cè)宮旁，以及髂總、髂內(nèi)、髂外閉孔和骶前淋巴引流區(qū)。

所有患者的C T圖像均由SIMENS SOMATOM Definition AS大孔徑CT機(jī)掃描獲取，掃描范圍為肝頂至?xí)幭露?，層?shù)為85～120，層厚5 mm。掃描參數(shù)為管電壓120 kV、管電流400 mAs，重建體素值為512×512×k。掃描時(shí)，患者仰臥位，熱體膜固定。

CTV手動(dòng)勾畫由2名主治醫(yī)師完成，再經(jīng)1名高級(jí)主任醫(yī)師修改和審核通過。隨機(jī)選取其中120例作為訓(xùn)練集，剩余的25例患者CT圖像作為測試集。

1.2 深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)

Dense V-Net融合了Dense Net[9-11]和V-Net[12-13]兩個(gè)深度學(xué)習(xí)模型[14]，網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)如圖1所示。它最大的優(yōu)點(diǎn)是使用了密集連接、水平連接和融合卷積。

其一，密集連接卷積第xl層的輸入包含了前面x0，x1，…，xl-1層的所有輸出，網(wǎng)絡(luò)每層都可以直接訪問前面各層的特征映射，這有助于網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)加深，提高各層圖像特征的利用率；dropout結(jié)構(gòu)明確了每次密集連接所保留的圖像信息，減少冗余特征映射學(xué)習(xí)，使用更少參數(shù)即可達(dá)到理想的訓(xùn)練結(jié)果；批量歸一化（batch normalization，BN）也減少了少樣本訓(xùn)練集的過度擬合。

圖1 Dense V-Net結(jié)構(gòu)Fig.1 Dense V-Net structure diagram

其二，水平連接將上、下采樣的卷積操作進(jìn)行串聯(lián)，增強(qiáng)輸出圖像細(xì)節(jié)、加深圖像輪廓，同時(shí)縮短網(wǎng)絡(luò)收斂時(shí)間；在卷積操作中使用殘差連接，打破網(wǎng)絡(luò)對(duì)稱性，增強(qiáng)梯度計(jì)算的敏感性；最終預(yù)測時(shí)，執(zhí)行1×1×1的卷積運(yùn)算，使用以戴斯相似性系數(shù)（dice similarity coefficient, DSC）為目標(biāo)函數(shù)的soft-max層，輸出前景和背景區(qū)域的概率分割圖像。

其三，融合卷積時(shí)使用3×3×3的卷積核，使用修正線性單元（rectified linear unit,ReLu）作為激活函數(shù)，使圖像特征被充分利用，加強(qiáng)分割效果，得到與原始輸入圖像大小相同的輸出結(jié)果[15]。

該融合網(wǎng)絡(luò)包含了兩種單一網(wǎng)絡(luò)的優(yōu)點(diǎn)。Dense Net的結(jié)構(gòu)保證了圖像各層擁有最大信息流動(dòng)，使得參數(shù)可被其后所有層調(diào)用，提高圖像特征利用率，在減少冗余信息的同時(shí)加速目標(biāo)函數(shù)收斂；對(duì)三種分辨率圖像執(zhí)行卷積和串聯(lián)的操作有助于多尺度提取特征，為圖像分割結(jié)果加入更多細(xì)節(jié)和全局信息。V-Net的結(jié)構(gòu)則保證了在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集較少的情況下，輸出預(yù)測亦可保留更多圖像細(xì)節(jié)，保持圖像預(yù)測準(zhǔn)確性。當(dāng)網(wǎng)絡(luò)層次加深時(shí)，深層分割結(jié)果仍被不斷擴(kuò)大的感受野約束，減少過擬合。

1.3 網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練與測試

首先，對(duì)C T圖像進(jìn)行預(yù)處理。舍棄邊緣冗余，截取每層橫斷面位于中心部分的320×320，并通過雙線性插值進(jìn)行重采樣，將訓(xùn)練樣本分辨率降低到256×256×k。以提高單個(gè)訓(xùn)練數(shù)據(jù)中有效數(shù)據(jù)比例，從而提高訓(xùn)練精度、縮訓(xùn)練時(shí)間短。

接著，執(zhí)行數(shù)據(jù)增強(qiáng)。對(duì)訓(xùn)練樣本進(jìn)行抽樣和旋轉(zhuǎn)：對(duì)每個(gè)病例的CT圖像隨機(jī)抽取連續(xù)的64層，得到10～20個(gè)訓(xùn)練樣本；沿x，y，z軸分別對(duì)樣本進(jìn)行±10o以內(nèi)的隨機(jī)角度旋轉(zhuǎn)，進(jìn)一步擴(kuò)展數(shù)據(jù)容量。從而在增加樣本數(shù)量的同時(shí)使訓(xùn)練結(jié)果更具廣泛性和精確性。

最后，執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練與勾畫驗(yàn)證，流程如圖2所示。分別訓(xùn)練和優(yōu)化V-Net和Dense Net，當(dāng)二者的損失函數(shù)最優(yōu)時(shí)，對(duì)融合層進(jìn)行微調(diào)，使Dense V-Net在最短時(shí)間內(nèi)達(dá)到最好的融合效果。

圖2 網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練及勾畫驗(yàn)證流程Fig.2 Network training and sketching verification flow chart

數(shù)據(jù)的訓(xùn)練、評(píng)估、測試均在搭載雙NVIDIA （GTX 1080）圖形顯卡的服務(wù)器上運(yùn)行，所用算法基于TensorFlow系統(tǒng)構(gòu)架，使用Python語言編寫和調(diào)整。使用DSC值作為損失函數(shù)，初始學(xué)習(xí)效率設(shè)為0.0005，學(xué)習(xí)速率衰減因子為0.5，衰減步長為1000，迭代次數(shù)設(shè)為10000。

2 評(píng)估參數(shù)

對(duì)自動(dòng)勾畫的整體評(píng)估使用D S C[16]進(jìn)行。為描述更多細(xì)節(jié)信息，使用另外7項(xiàng)最具代表性的參數(shù)評(píng)價(jià)自動(dòng)勾畫精度，分別是衡量兩種勾畫輪廓偏移程度的3項(xiàng)參數(shù)：質(zhì)心偏差（deviation of centroid,DC）、豪斯多夫距離（Hausdorff distance,HD）[17]和最小平均距離（minimum average distance,MAD），以及衡量兩種勾畫體積差異程度的4項(xiàng)參數(shù)，即體積差異性系數(shù)（deviation of volume,△V）、敏感性指數(shù) （sensitivity index,SI）、包容性指數(shù)(inclusiveness index,Incl)[18]和杰卡德距離（Jaccard distance,JD）[19]。

將圖像與訓(xùn)練結(jié)果傳入MIM.Maestro 6.6.5軟件獲取勾畫信息，依托該平臺(tái)對(duì)兩勾畫的評(píng)估參數(shù)進(jìn)行計(jì)算。使用SPSS 20.0軟件進(jìn)行Dense V-Net和兩個(gè)單一網(wǎng)絡(luò)的8項(xiàng)評(píng)估參數(shù)的單因素方差分析。

3 結(jié)果與討論

使用Dense V-Net自動(dòng)勾畫CTV的8項(xiàng)參數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果如表1所示，散點(diǎn)箱型圖如圖3所示。

表1 Dense V-Net自動(dòng)勾畫參數(shù)Tab.1 Dense V-Net automatically draws parameters

DSC評(píng)價(jià)了兩勾畫重合部分占總勾畫的比例，當(dāng)DSC值大于0.75時(shí)，兩區(qū)域重合度較高[20]。25例結(jié)果僅2例略小于該標(biāo)準(zhǔn)，中位值和平均值均大于0.8，最大值達(dá)到0.88。說明自動(dòng)勾畫與手動(dòng)勾畫整體相似度較高。

圖3 8項(xiàng)參數(shù)散點(diǎn)箱型圖Fig.3 8 The parameters scatter box diagram

在輪廓整體偏移表現(xiàn)中，自動(dòng)勾畫效果較穩(wěn)定。DC衡量兩勾畫輪廓的質(zhì)心偏差，平均值為4.4 mm，小于5 mm的掃描層厚。HD表示兩勾畫輪廓最短距離的最大值，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)未出現(xiàn)極端點(diǎn)，說明自動(dòng)勾畫不存在極端錯(cuò)誤識(shí)別；標(biāo)準(zhǔn)差較小，說明勾畫效果穩(wěn)定。MAD表示兩勾畫輪廓最小距離的平均值，結(jié)果均在毫米量級(jí)，說明非準(zhǔn)確自動(dòng)勾畫區(qū)對(duì)兩勾畫輪廓偏差影響不大。

在評(píng)估自動(dòng)勾畫輪廓方位準(zhǔn)確性的基礎(chǔ)上，使用△V、SI、IncI和JD對(duì)各個(gè)方位的勾畫體積進(jìn)一步評(píng)價(jià)?！鱒表示兩勾畫體積差異占手動(dòng)勾畫的比例，用于評(píng)價(jià)網(wǎng)絡(luò)的容積穩(wěn)定性，其平均值為0.13，說明兩勾畫體積差別??；最大值為0.35，表明該自動(dòng)勾畫存在部分甚至完全包容手動(dòng)勾畫的現(xiàn)象。SI和IncI表示兩勾畫重合體積分別占手動(dòng)和自動(dòng)勾畫體積的比例，SI和IncI平均值分別為0.84和0.77，表明兩勾畫重合度較高；相比之下SI略大，說明自動(dòng)勾畫體積整體大于手動(dòng)勾畫體積；二者最小值分別為0.71和0.65，表明相應(yīng)樣本存在較大的重合度背離。JD表示兩勾畫交集占其并集大小的補(bǔ)集，JD值分布集中，標(biāo)準(zhǔn)差為0.05，表明兩勾畫體積偏移程度小，網(wǎng)絡(luò)對(duì)樣本特征識(shí)別充分。

將融合網(wǎng)絡(luò)對(duì)標(biāo)單一網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行對(duì)比，統(tǒng)計(jì)結(jié)果及單因素方差分析結(jié)果如表2所示。由各參數(shù)特性可知，融合網(wǎng)絡(luò)的自動(dòng)勾畫相似度顯著高于單一網(wǎng)絡(luò)；具有代表性的評(píng)價(jià)參數(shù)如DSC、HD、JD等，結(jié)果具有顯著差異性（P＜0.01），其他幾個(gè)參數(shù)部分具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，使用融合網(wǎng)絡(luò)自動(dòng)勾畫具有更小體積偏差、更少范圍的錯(cuò)誤識(shí)別，以及較低的質(zhì)心偏差、較高的容積穩(wěn)定性；標(biāo)準(zhǔn)偏差的差別表明融合網(wǎng)絡(luò)具有更強(qiáng)的勾畫穩(wěn)定性和特征學(xué)習(xí)能力。

表2 網(wǎng)絡(luò)勾畫8項(xiàng)參數(shù)（Xmean±SD）以及單一網(wǎng)絡(luò)對(duì)融合網(wǎng)絡(luò)的單因素方差分析結(jié)果Tab.2 The 8 parameters of network delineation(Xmean±SD)and the single-factor analysis of variance of the single network to the converged network

使用融合網(wǎng)絡(luò)自動(dòng)勾畫與醫(yī)生手動(dòng)勾畫的對(duì)比結(jié)果在圖4中展示?？梢钥闯鰞煞N勾畫的結(jié)果具有很高的重合度，進(jìn)一步說明了Dense V-Net可以在CT圖像中實(shí)現(xiàn)較好的CTV自動(dòng)勾畫。

圖4 患者CT圖像及勾畫結(jié)果Fig.4 Patient CT image and sketching results

從評(píng)價(jià)參數(shù)分析，當(dāng)DSC整體趨于穩(wěn)定時(shí)，通過分析其他參數(shù)進(jìn)一步判斷偏差存在原因，發(fā)現(xiàn)本網(wǎng)絡(luò)在部分結(jié)構(gòu)上分割能力較弱。由圖3(c)、(e)、(f)可知，HD、△V和SI存在極端值。HD的極端值表明可能出現(xiàn)極端錯(cuò)誤識(shí)別或局部較大勾畫偏差，經(jīng)查發(fā)現(xiàn)其原因是自動(dòng)勾畫出現(xiàn)缺失：在冠狀面，自動(dòng)勾畫的上界均遠(yuǎn)低于手動(dòng)勾畫；△V的極端值意味著兩勾畫體積差異較大，查看圖像發(fā)現(xiàn)該自動(dòng)勾畫范圍過大，在多數(shù)區(qū)域基本全包含手動(dòng)勾畫；SI的極端值可能由自動(dòng)勾畫準(zhǔn)確率過低造成，為自動(dòng)勾畫與手動(dòng)勾畫比值過小與勾畫不準(zhǔn)確性并存所致。

分析具體的分割結(jié)果，網(wǎng)絡(luò)對(duì)以下3種結(jié)構(gòu)分割能力較差。如圖5所示，骶前淋巴引流區(qū)分叉處下緣及梨狀肌上端前界部位的自動(dòng)勾畫普遍誤差較大，網(wǎng)絡(luò)往往不能準(zhǔn)確識(shí)別該分界，在梨狀肌及第三骶椎前緣處產(chǎn)生冗余勾畫。另外，對(duì)膀胱后壁與直腸前壁的處理部分存在誤差，這是由于醫(yī)生手動(dòng)勾畫時(shí)，會(huì)根據(jù)病人憋尿程度不同將CTV前界適當(dāng)外擴(kuò)（一般向膀胱后壁延伸1～2 cm不等的距離），而自動(dòng)勾畫只關(guān)注到該部位顯著的解剖差異。此外，有少數(shù)病例由于病程導(dǎo)致陰道受侵，醫(yī)生在實(shí)際勾畫時(shí)往往將腹股溝區(qū)少量淋巴囊腫劃入CTV一并勾畫，這也是網(wǎng)絡(luò)難以處理的。

圖5 三種勾畫差異較大情況的患者CT橫斷面圖像與勾畫比較Fig.5 CT cross-sectional images of patients and comparison of delineations in three conditions of huge difference

4 結(jié)論與展望

深度學(xué)習(xí)分割病變區(qū)域是醫(yī)學(xué)圖像領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，國際上已經(jīng)有許多使用該方法勾畫患者影像學(xué)可見病變區(qū)域的報(bào)道，如ALOM等[7]使用遞歸殘余卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（R2U-Net）自動(dòng)分割肺部CT圖像的腫瘤，平均DSC值為98.32%。盡管如此，對(duì)CTV的識(shí)別與勾畫仍是研究難點(diǎn)：首先，CTV除可見的解剖結(jié)構(gòu)之外，還包含亞臨床病變區(qū)域和可能侵及區(qū)域。其次，CTV形狀受個(gè)體差異、病灶位置與分期影響較大。即使分期相同，腫瘤侵犯范圍及淋巴累及范圍不同，勾畫范圍也會(huì)有所不同。另外，患者腸道位置變化、膀胱充盈形態(tài)也將對(duì)CTV的勾畫造成影響。

判別和勾畫宮頸癌患者的CTV臨床意義顯著。雖然目前已有部分開拓性研究[2-5]，但是其主要應(yīng)用于患者自體圖像勾畫、圖像引導(dǎo)放療或再程計(jì)劃劑量疊加評(píng)價(jià)，無法勾畫新患者的CTV。受限于臨床樣本量稀少及實(shí)現(xiàn)困難，基于CT圖像自動(dòng)勾畫新宮頸癌患者CTV的研究進(jìn)展緩慢，未見有相關(guān)結(jié)果報(bào)道。

本研究采用深度學(xué)習(xí)方法對(duì)宮頸癌盆腔放療患者CT圖像的CTV進(jìn)行自動(dòng)勾畫。為提高準(zhǔn)確度，使用對(duì)高形變軟組織器官具有較好自動(dòng)分割效果[14]的Dense V-Net融合算法。從研究結(jié)果來看，在訓(xùn)練樣本有限的情況下，Dense V-Net對(duì)CTV的特征能充分學(xué)習(xí)，自動(dòng)勾畫宮頸癌CTV的效果較為理想，在進(jìn)行宮頸癌放療計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)，該網(wǎng)絡(luò)可實(shí)現(xiàn)CTV自動(dòng)預(yù)勾畫，將大大提高臨床工作效率。

然而，該網(wǎng)絡(luò)仍然存在較多局限性。其一，醫(yī)學(xué)樣本個(gè)體差異極大，有少數(shù)病例會(huì)出現(xiàn)特異性較大的CTV勾畫，而網(wǎng)絡(luò)在進(jìn)行特征學(xué)習(xí)時(shí)傾向于忽略這些異常信息，限制了Dense V-Net對(duì)各種復(fù)雜情況的兼容性。其二，本研究僅關(guān)注術(shù)后IB期和IIA期的宮頸癌勾畫，對(duì)更為復(fù)雜的臨床實(shí)際病例的自動(dòng)勾畫效果仍待明確。其三，由于對(duì)CTV包含的腫瘤潛在侵及區(qū)判斷，尤其是需要照射的淋巴結(jié)數(shù)量，依賴于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，因而不同醫(yī)生對(duì)同一患者CTV的勾畫存在不同理解，限制了網(wǎng)絡(luò)的普適性。

Dense V-Net自動(dòng)分割宮頸癌CTV各評(píng)價(jià)參數(shù)穩(wěn)定、趨近最優(yōu)，DSC最高可達(dá)0.88。勾畫結(jié)果經(jīng)臨床盲評(píng)，超過初級(jí)醫(yī)生勾畫水平，經(jīng)過較少修改，方可達(dá)到臨床要求。后續(xù)研究中，有望通過增加樣本數(shù)量和病例多樣性，采取進(jìn)一步增加網(wǎng)絡(luò)深度、微調(diào)網(wǎng)絡(luò)參數(shù)等措施，進(jìn)一步提高Dense V-Net的兼容性和普適性，實(shí)現(xiàn)更好的CTV勾畫效果。