典型與非典型抗精神病藥對精神分裂癥患者認知癥狀的影響

周紹宇，馮振曉，姚曉萍，王 萬，趙 靜，易正輝

1. 上海市金山區(qū)精神衛(wèi)生中心康復病區(qū)，上海 201515；2. 上海市金山區(qū)精神衛(wèi)生中心防治科，上海 201515；3. 上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心臨床九科，上海 201108；4.上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心臨床八科，上海 201108

認知癥狀是精神分裂癥的核心癥狀[1]，比陽性或陰性癥狀對腦功能的損害更嚴重，會嚴重影響患者的生活質量和社會功能[2]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，典型抗精神病藥不能改善認知癥狀，而非典型抗精神病藥對認知癥狀有一定的緩解作用[3]。但是，與典型抗精神病藥相比，非典型抗精神病藥在改善認知癥狀方面的優(yōu)勢能否長期保持，目前還存在爭議[4]。本研究通過對長期服用典型及非典型抗精神病藥的精神分裂癥患者的分析，比較兩者認知癥狀的差異。

1 對象和方法

1.1 研究對象

納入上海市金山區(qū)精神衛(wèi)生中心2014 年4 月—2019年3 月長期住院的精神分裂癥患者為研究對象。納入標準：①符合《國際疾病分類-10》（International Classification of Diseases-10，ICD-10）精神分裂癥的診斷標準。②住院5年以上（2014 年3 月31 日之前住院），并采用穩(wěn)定劑量的典型或非典型抗精神病藥治療。③病情穩(wěn)定，能配合相關檢查及測試。排除標準：①聾啞患者。②合并可能影響認知癥狀的其他疾病，包括嚴重心肝腎功能障礙、腦血管病、腦腫瘤、帕金森病、癲癇、亨廷頓病等。③典型與非典型抗精神病藥聯(lián)用的患者。研究共納入102 例患者，典型組51 例，非典型組51 例。研究獲醫(yī)院倫理委員會批準（批件號:2012-26R）?；颊呒捌浔O(jiān)護人知情同意并簽署同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 患者基本信息 收集患者基本信息，包括年齡、性別、教育程度、體質量、吸煙情況、起病年齡、總病程、何時開始服藥、本次住院時長、合并軀體疾病情況、藥物名稱及劑量，以及血糖、血脂等實驗室檢查指標。

1.2.2 精神癥狀和認知功能的評估 用陽性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Symptom Scale，PANSS）評估患者的精神癥狀，用重復性成套心理狀態(tài)測驗（Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status，RBANS）評估患者的認知癥狀。

（1）陽性和陰性癥狀量表 Kay、Fiszbein 和Opler[5]在1987 年發(fā)表PANSS，PANSS 是一種用于測量精神分裂癥患者癥狀嚴重程度的醫(yī)學量表，較全面地覆蓋了精神分裂癥癥狀，尤其是陽性和陰性癥狀，于1996 年引入我國[6]。PANSS 包括3 個分量表:①陽性癥狀量表：包含7 個條目，分別為妄想、概念紊亂、幻覺行為、興奮、夸大、猜疑/被害、敵對性。②陰性癥狀量表：包含7 個條目，分別為情感遲鈍、情感退縮、情感交流障礙、被動/淡漠社交退縮、抽象思維困難、交談缺乏自發(fā)性和流暢性、刻板思維。③一般精神病理量表：包含16 個條目，分別為關注身體健康、焦慮、自罪感、緊張、裝相和作態(tài)、抑郁、動作遲緩、不合作、不尋常思維內容、定向障礙、注意障礙、判斷和自知力缺乏、意志障礙、沖動控制缺乏、先占觀念、主動回避社交?？偡旨案鞣至勘矸謹?shù)越高，表明患者對應項目的精神癥狀越嚴重。

（2）重復性成套心理狀態(tài)測驗 Randolph 等[7]于1998 年發(fā)表RBANS，RBANS 能較好地識別精神分裂癥、雙相障礙等精神障礙患者的認知功能障礙，于2007 年引入我國[8]。RBANS 共包括5 組共12 個測試條目，可評估患者的即刻記憶（包括詞匯學習和故事復述）、視覺廣度（包括圖形臨摹和線條定位）、語言（包括圖片命名和語義流暢性）、注意（包括數(shù)字廣度和數(shù)字符號匹配）和延時記憶（包括詞匯回憶、詞匯再認、故事回憶和圖形回憶）。量表分數(shù)越低表示對應項目認知癥狀越重。

1.2.3 藥物治療 所有入組患者入院后均經過規(guī)范的足量、足療程抗精神病藥治療，病情穩(wěn)定后給予穩(wěn)定劑量的典型或非典型抗精神病藥維持治療。典型抗精神病藥指主要通過阻斷中腦-邊緣通路多巴胺D2受體改善陽性癥狀的抗精神病藥，其阻斷多巴胺D2受體作用強于阻斷5-HT2A受體。本研究中主要涉及氯丙嗪、舒必利、奮乃靜、氟哌啶醇等。非典型抗精神病藥為不僅阻斷多巴胺D2受體，而且更強地阻斷5-HT2A受體的抗精神病藥。非典型抗精神病藥能改善陽性癥狀，還能通過阻斷中腦皮質通路突觸前膜上的5-HT2A受體，引起多巴胺脫抑制性釋放，激動前額皮質背外側D1受體，改善陰性癥狀。本研究中主要涉及的非典型抗精神病藥包括氯氮平、利培酮、阿立哌唑、奧氮平、喹硫平和氨磺必利等[9]。由于精神科藥物的療效和用藥劑量可能有關。為便于對2 組抗精神病藥劑量進行比較，所有患者用藥劑量均換算為氯丙嗪當量[10-12]。

1.2.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。滿足正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)，用x—±s 表示，用t 檢驗或t'檢驗進行比較；非正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)，用 M （Q1，Q3）表示，用非參數(shù)Mann-Whitney U 檢驗進行比較。對分類變量，如果是無序分類變量，用χ2檢驗；如果是等級分類變量，用非參數(shù)Mann-Whitney U 檢驗；采用Spearman 法進行相關分析。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義，所有檢驗均為雙側檢驗。

2 結果

102 例患者有99 例完成調查，脫落3 例（1 名患者出院，2 名患者中途要求退出）。納入統(tǒng)計99 例，典型組49例，非典型組50 例。

2.1 患者基本情況

患者基本情況見表1，除三酰甘油（triacylglycerol，TAG）和高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）外，其他指標2 組比較差異均無統(tǒng)計學意義。典型組中服用氯丙嗪23 例，舒必利15 例，奮乃靜11 例，氟哌啶醇7 例，其中聯(lián)合用藥7 例；非典型組服用氯氮平25 例，利培酮12 例，阿立哌唑8 例，奧氮平6 例，喹硫平6 例，氨磺必利1 例，其中聯(lián)合用藥8 例。

2 組間臨床指標比較結果見表1，非典型組TAG 高于典型組（P=0.025）、HDL 低于典型組（P=0.000）。

表1 典型組與非典型組一般資料比較Tab 1 Comparison of general data between typical group and atypical group

2.2 2 組患者精神癥狀比較

2 組患者精神癥狀比較結果見表2。2 組間PANSS 總分、陽性癥狀分、一般精神病理分比較差異無統(tǒng)計學意義；非典型組陰性癥狀評分低于典型組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.049）。

表2 典型組與非典型組精神癥狀比較Tab 2 Comparison of mental symptoms between typical group and atypical group

2.3 2 組患者認知癥狀比較

2 組患者認知癥狀比較結果見表3。非典型組RBANS總分及即刻記憶、語言、注意、延時記憶評分均高于典型組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.011，P=0.017，P=0.025，P=0.027，P=0.043）；2 組間視覺廣度評分差異無統(tǒng)計學 意義。

表3 典型組與非典型組認知癥狀比較Tab 3 Comparison of cognitive symptoms between typical group and atypical group

2.4 2 組患者血脂與陰性癥狀的相關分析

2 組患者血脂與陰性癥狀的相關分析結果見表4。結果顯示，TAG、HDL 與陰性癥狀無明顯相關性?？偰懝檀迹╰otal cholesterol，TC）、 低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）與陰性癥狀正相關（r=0.297，P=0.003；r=0.300，P=0.003）。

表4 2 組患者TC、TAG、HDL、LDL、陰性癥狀及認知癥狀間的相關分析（N=99）Tab 4 Correlation analysis of TC, TAG, HDL, LDL, NS and cognitive symptoms between 2 groups (N=99)

2.5 2 組患者血脂、陰性癥狀與認知癥狀的相關分析

2 組患者血脂、陰性癥狀與認知癥狀的相關分析見表4。結果顯示，TC、TAG、HDL、LDL 與RBANS 總分及各子項目分數(shù)之間均無相關性；陰性癥狀評分與RBANS 總分及各分量表分之間均為負相關（r=-0.555；r=-0.408；r=-0.383；r=-0.423；r=-0.438；r=-0.426，均 P=0.000）。

3 討論

抗精神病藥對認知癥狀的療效仍有爭議。一般認為，典型抗精神病藥不能改善認知癥狀，甚至可能損害認知，而非典型抗精神病藥能改善認知癥狀。也有報道不支持上述結論，如2004 年的一項meta 分析[13]發(fā)現(xiàn)典型抗精神病藥物事實上對認知癥狀有一定的益處，臨床抗精神病藥物干預有效性試驗研究卻對非典型抗精神病藥能改善認知癥狀的說法提出了質疑[14]。盡管大部分精神分裂癥患者需要長期服藥，但關于抗精神病藥對認知癥狀長期影響的研究還很少，尤其是對服藥5 年以上的研究更少。Veselinovi?[15]和Guo 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，長期服用非典型抗精神病藥治療組患者的認知功能優(yōu)于典型藥物組。但肖旭曼[17]、胡耀祖[18]的研究卻發(fā)現(xiàn)，服用典型、非典型抗精神病藥患者的認知癥狀無明顯不同。然而這些研究受到多種因素的干擾，如年齡、病程階段、藥物依從性、教育程度、生活環(huán)境等，這些干擾因素會降低研究結論的可靠性。本研究選取住院5 年以上的慢性精神分裂癥患者，較門診患者更加具有可比性。結果顯示，與典型抗精神病藥相比，長期使用非典型抗精神病藥的精神分裂癥患者的認知癥狀相對較輕，與Veselinovi?[15]和Guo 等[16]的結果 一致。

本研究中雖然非典型組TAG 水平高于典型組、HDL水平低于典型組，但由于RBANS 總分及子項目分數(shù)與TC、TAG、HDL、LDL 之間均無相關性，不影響研究結論。王曉燕等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，TC、TAG、LDL 升高可能導致慢性精神分裂癥患者認知功能損害，與本研究結果不一致，可能與納入研究的人群不同有關。賈思等[20]對長期住院精神分裂癥患者的研究中也發(fā)現(xiàn)TAG、HDL 與RBANS 評分之間無相關性，本研究結果與其一致。

本研究中非典型組PANSS 陰性癥狀評分低于典型組，而陰性癥狀評分與RBANS 總分及各子項目分數(shù)均負關聯(lián)。Meta 分析[21]發(fā)現(xiàn)，非典型抗精神病藥對陰性癥狀的改善作用優(yōu)于典型抗精神病藥，可解釋為何非典型組陰性癥狀評分更低，當然也可能在用藥之前2 組間陰性癥狀即存在差異。Foussias 等[22]認為陰性癥狀和認知癥狀之間相互獨立，觀察到的關系可能是由于2 組癥狀領域有很小程度的重疊，或者2 組癥狀都會被精神分裂癥的某些其他特征所影響。廖金敏等[23]的研究認為，精神分裂癥的認知損害和陰性癥狀是各自獨立的癥狀群，兩者間有關聯(lián)是因為其病因之間可能相互聯(lián)系。本研究還發(fā)現(xiàn)，TC、LDL 與陰性癥狀正相關，但與RBANS 認知總分及各子項目分之間均無明顯相關性，也印證了認知癥狀和陰性癥狀之間的相互獨立性。至于為何TC、LDL 與陰性癥狀之間有相關性，它們之間是否會相互影響，還需要進一步 研究。

非典型組認知功能評分優(yōu)于典型組，可能與它們的作用機制有關。典型抗精神病藥會阻斷多巴胺受體，具有抗膽堿能作用，會加重認知癥狀。而且應用典型抗精神病藥更容易出現(xiàn)錐體外系不良反應，需要應用抗膽堿能藥物，會進一步損害認知。而非典型抗精神病藥對多巴胺受體阻斷作用較弱，能更強地阻斷5-HT2A受體，激動5-HT1A受體，可改善認知癥狀[24]。

綜上所述，本研究提示與長期服用典型抗精神病藥的患者相比，長期服用非典型抗精神病藥的精神分裂癥患者認知癥狀評分較好。但本研究的樣本量較小，使用藥物等基線期情況不明，未考慮同組中不同藥物之間的差異，今后需要進行深入研究。

參·考·文·獻

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