青霉素傳奇

譚昭麟

有一則流傳很廣的名人軼事：英國(guó)首相丘吉爾兒時(shí)曾經(jīng)溺水，被一位農(nóng)民救起。作為回報(bào)，丘吉爾的父親決定資助“恩人”的兒子到倫敦求學(xué)。這位受到資助的幸運(yùn)兒便是青霉素的發(fā)現(xiàn)者弗萊明。后來(lái)，丘吉爾在二戰(zhàn)期間染上肺炎，危在旦夕，使用青霉素進(jìn)行治療，才最終痊愈。雖然這碗感人至深的“心靈雞湯”并不是真的，但青霉素的神奇療效卻“貨真價(jià)實(shí)”，它誕生的過(guò)程也稱(chēng)得上傳奇曲折、扣人心弦。

坎坷求學(xué)路

青霉素的發(fā)現(xiàn)者是亞歷山大·弗萊明。1881年，弗萊明出生于蘇格蘭西部洛奇菲爾德的一個(gè)農(nóng)民家庭。一本《生理學(xué)基礎(chǔ)》使年幼的弗萊明對(duì)醫(yī)學(xué)產(chǎn)生了濃厚的興趣。但因?yàn)樯钬毟F，他不得不進(jìn)入蘇格蘭軍團(tuán)服役。

20歲那年，弗萊明意外繼承了一筆來(lái)自親戚的遺產(chǎn)。通過(guò)考試，他憑借第一名的成績(jī)，進(jìn)入圣瑪麗醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)。弗萊明優(yōu)異的表現(xiàn)吸引了年輕助教弗里曼的關(guān)注。經(jīng)他推薦，弗萊明為著名的防疫學(xué)教授賴(lài)特?fù)?dān)任實(shí)驗(yàn)助手，轉(zhuǎn)而研究細(xì)菌學(xué)。也許，全人類(lèi)都應(yīng)該為弗萊明的這一決定感到慶幸。

后來(lái)，弗萊明與賴(lài)特合作，在學(xué)術(shù)上取得了一系列耀眼的成就。他研究過(guò)調(diào)理素，發(fā)現(xiàn)了溶菌酶，并將梅毒特效藥“灑爾佛散”（六零六）應(yīng)用于臨床治療，為一戰(zhàn)士兵發(fā)明了“高滲鹽溶液傷口消毒法”。然而，他之所以被永載醫(yī)學(xué)史冊(cè)，則源于1928年與青霉素的那場(chǎng)“邂逅”。

神奇的“魔彈”

“魔彈”一詞是19世紀(jì)末德國(guó)科學(xué)家保羅·埃利希發(fā)明的。在當(dāng)時(shí)，人們已經(jīng)意識(shí)到微生物是引起人類(lèi)傳染病的病原，而“魔彈”則是指能夠消滅人體內(nèi)的致病微生物，且不會(huì)傷害健康細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)。20世紀(jì)初，全世界的細(xì)菌學(xué)家都致力于尋找“魔彈”。但令人意想不到的是，青霉素這枚“重量級(jí)魔彈”竟然以一種頗為戲劇性的方式砸到了弗萊明的頭上。

1928年9月3日，當(dāng)時(shí)47歲的弗萊明，發(fā)現(xiàn)一批接種了金黃色葡萄球菌的培養(yǎng)皿因沒(méi)有及時(shí)處理，長(zhǎng)出了青霉菌。他發(fā)現(xiàn)，在一株青霉菌落周?chē)?，金黃色葡萄球菌消失了。弗萊明馬上敏感地意識(shí)到，青霉菌一定分泌了某種物質(zhì)，從而抑制了金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)。他很快發(fā)現(xiàn)，具有殺菌作用的是特定青霉菌的變種——過(guò)濾后的青霉菌培養(yǎng)液不僅能殺死葡萄球菌，還能殺死鏈球菌、白喉棒狀桿菌等多種病原菌。更令他興奮的是，這種具有很強(qiáng)殺菌能力的物質(zhì)對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物不會(huì)造成任何損害。1929年6月，弗萊明發(fā)表了那篇著名的論文《關(guān)于霉菌培養(yǎng)的殺菌作用》。

倫敦團(tuán)隊(duì)

發(fā)現(xiàn)青霉素之后，弗萊明著手進(jìn)行提純工作。然而，這項(xiàng)工作卻困難重重。首先，青霉素的產(chǎn)量非常低——為了得到一小瓶澄清的濾液，弗萊明和他的助手們不得不過(guò)濾幾十公斤培養(yǎng)液。其次，青霉素的性質(zhì)極不穩(wěn)定，一遇熱就失活。

弗萊明沒(méi)有灰心，他邀請(qǐng)生化學(xué)家哈羅德·雷斯特里克、化學(xué)家克魯特布克和細(xì)菌學(xué)家勞凡爾開(kāi)展提煉工作。這個(gè)研究團(tuán)隊(duì)后來(lái)被稱(chēng)作“倫敦團(tuán)隊(duì)”?？上У氖牵痪煤?，雷斯特里克死于一次意外事故，克魯特布克也英年早逝，勞凡爾則另謀高就，青霉素晶體的提純工作就此擱淺。

1935年，擔(dān)任英國(guó)牛津大學(xué)威廉鄧恩病理學(xué)院院長(zhǎng)的喬治·德雷爾教授，接過(guò)了青霉素研究的接力棒。然而，他淺嘗輒止，很快便放棄了此項(xiàng)工作。幸運(yùn)的是，德雷爾教授的助手坎佩爾·仁頓小姐，因堅(jiān)信青霉素有研究?jī)r(jià)值，保留下一株青霉菌。

牛津團(tuán)隊(duì)

1940年的一天，德國(guó)生化學(xué)家錢(qián)恩，在威廉鄧恩病理學(xué)院的走廊上偶遇了仁頓小姐。錢(qián)恩當(dāng)時(shí)并沒(méi)有自己的研究課題，甚至一度想離開(kāi)英國(guó)，因?yàn)檫@場(chǎng)偶遇，錢(qián)恩最終決定將青霉素作為自己的研究方向。錢(qián)恩的研究得到了鄧恩病理學(xué)院當(dāng)時(shí)的院長(zhǎng)——霍華德的大力支持，并組成了“牛津團(tuán)隊(duì)”研究小組。

基于青霉素遇熱不穩(wěn)定的特點(diǎn)，擅長(zhǎng)化學(xué)的錢(qián)恩反復(fù)試驗(yàn)，通過(guò)冷凍干燥，將青霉素水溶劑的溫度降低，成功萃取了褐色的青霉素粉末。這種粉末的化學(xué)性質(zhì)不僅十分穩(wěn)定，其抗菌能力比當(dāng)時(shí)最強(qiáng)的磺胺還高20倍。

1940年5月25日，就在德國(guó)軍隊(duì)向敦刻爾克進(jìn)軍的同時(shí)，“牛津團(tuán)隊(duì)”正在進(jìn)行一項(xiàng)十分關(guān)鍵的試驗(yàn)：對(duì)8只小鼠給予致死劑量的鏈球菌，隨后對(duì)其中4只小鼠注射提純的青霉素，對(duì)另外4只小鼠則不予任何處理。第二天，4只未接受任何處理的對(duì)照組小鼠全部死亡，而4只注射了青霉素的小鼠全部存活！這意味著，人們終于能夠制造出安全有效、劃時(shí)代的抗菌藥物——青霉素。

加速研究進(jìn)程

戰(zhàn)爭(zhēng)對(duì)抗菌藥物的需求迫使“牛津團(tuán)隊(duì)”不得不加快青霉素的研究進(jìn)程。1941年2月，首次青霉素人體試驗(yàn)的對(duì)象，是一位患有嚴(yán)重菌血癥的警察。試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，青霉素對(duì)侵入人體的鏈球菌十分有效。但“牛津團(tuán)隊(duì)”的青霉素儲(chǔ)量太少——很快就不夠用了。實(shí)驗(yàn)人員甚至從病人尿液中回收青霉素使用，仍然沒(méi)能獲得足夠的藥物來(lái)維持治療。患者最終于一個(gè)月后死亡。

以上實(shí)驗(yàn)結(jié)論以論文形式發(fā)表在頂級(jí)權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀》上。該實(shí)驗(yàn)的主要參與者弗洛里沒(méi)有灰心，他利用與美國(guó)空軍合作的機(jī)會(huì)，請(qǐng)飛行員從世界各地采集土壤樣本，從中分離高產(chǎn)青霉菌株，同時(shí)改良培養(yǎng)方案。團(tuán)隊(duì)的另一位成員——希特利，遠(yuǎn)赴美國(guó)，與伊利諾斯農(nóng)業(yè)實(shí)驗(yàn)室的研究人員合作，采用深層發(fā)酵法，令青霉素的產(chǎn)量得到了極大提高。1943年，弗洛里和美國(guó)軍方簽訂了青霉素生產(chǎn)合同，大規(guī)模的青霉素臨床試驗(yàn)隨后在北非戰(zhàn)場(chǎng)上開(kāi)展。青霉素讓無(wú)數(shù)原本需要截肢，或可能死于壞疽病的士兵重返戰(zhàn)場(chǎng)，迅速幫助盟軍扭轉(zhuǎn)戰(zhàn)局。1944年，青霉素的供應(yīng)量已經(jīng)足夠治療二戰(zhàn)期間所有參戰(zhàn)的盟軍士兵。

最高榮譽(yù)

1943年，弗萊明成為英國(guó)皇家學(xué)會(huì)院士。

1944年，弗萊明和弗洛里受封為爵士。

1945年10月，弗萊明、弗洛里和錢(qián)恩共同獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，他們的獲獎(jiǎng)理由是：發(fā)現(xiàn)青霉素及其對(duì)各種傳染病的療效。這是二戰(zhàn)期間與原子彈、雷達(dá)相提并論的三項(xiàng)重大發(fā)明之一。被保羅·埃利希預(yù)言的“魔彈”最終成為現(xiàn)實(shí)，人類(lèi)從此進(jìn)入了抗生素時(shí)代。

值得一提的是，無(wú)論弗萊明還是弗洛里，他們都沒(méi)有為青霉素申請(qǐng)專(zhuān)利。弗萊明說(shuō)：“為了我自己和一家人的榮華富貴，而有意無(wú)意地去危害無(wú)數(shù)人的生命，我不忍心?！备ヂ謇飫t說(shuō)：“我認(rèn)為知識(shí)和科學(xué)發(fā)現(xiàn)本應(yīng)為人類(lèi)所共享，申請(qǐng)專(zhuān)利只會(huì)影響青霉素的總產(chǎn)量?！?/p>

而與此形成鮮明對(duì)比的是，1945年，在巨額利潤(rùn)的誘惑下，美國(guó)三大藥廠瑞輝（Pfizer）、施貴寶（Squibb）和默克（Merck）聯(lián)合申請(qǐng)了青霉素專(zhuān)利，“牛津團(tuán)隊(duì)”后來(lái)不得不向美國(guó)購(gòu)買(mǎi)專(zhuān)利進(jìn)行后續(xù)研發(fā)。

后記

1944年，著名微生物學(xué)家湯飛凡制造出了我國(guó)第一支青霉素。

1953年，在湯飛凡、張為申等學(xué)者的帶領(lǐng)下，我國(guó)實(shí)現(xiàn)了青霉素的大規(guī)模量產(chǎn)。時(shí)至今日，中國(guó)的青霉素年產(chǎn)量已占全世界青霉素總產(chǎn)量的60%。

1955年3月11日，弗萊明與世長(zhǎng)辭。他的遺體被安葬于圣保羅大教堂——這是一個(gè)英國(guó)公民死后可以獲得的最高榮譽(yù)。為了紀(jì)念他，倫敦圣瑪麗醫(yī)學(xué)院防疫科被改稱(chēng)為“弗萊明研究所”。

錢(qián)恩于戰(zhàn)后遠(yuǎn)赴意大利。1965年，因?yàn)閷?duì)青霉素的卓越貢獻(xiàn)，錢(qián)恩也被封為爵士。1979年，錢(qián)恩在愛(ài)爾蘭去世。

弗洛里于戰(zhàn)后移居美國(guó)。1960年，弗洛里出任英國(guó)皇家學(xué)會(huì)會(huì)長(zhǎng)，并于1974年再度榮獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。1985年，弗洛里在加利福尼亞去世。

如今，針對(duì)青霉素耐藥菌的研究已經(jīng)成為熱點(diǎn)。青霉素還會(huì)有哪些傳奇？科學(xué)將帶給我們答案。