干細(xì)胞治療2 型糖尿病及其并發(fā)癥的研究進(jìn)展

李欣悅,李 倩,石桂英,黃藝瀅,雷雪裴,白 琳?

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所,北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)中心,國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)人類疾病比較醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京市人類重大疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型工程技術(shù)研究中心,北京 100021;2.北京師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,北京 100875)

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一種因多種致病因素引起胰島素分泌不足或胰島素抵抗而導(dǎo)致患者出現(xiàn)慢性高血糖為主要特征的代謝性疾病?；疾≡缙诳赏ㄟ^胰島素補(bǔ)充或促進(jìn)胰島素分泌控制恢復(fù)血糖正常,晚期胰島β 細(xì)胞損傷嚴(yán)重導(dǎo)致功能衰竭,糖、脂類、蛋白質(zhì)代謝紊亂,累積神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、腎、眼器官,導(dǎo)致糖尿病腦病、糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病等繼發(fā)性并發(fā)癥[1]。 根據(jù)美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)分型方法可為1 型糖尿病、2 型糖尿病、妊娠期糖尿病及特殊類型糖尿病。 2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM) 又稱為非胰島素依賴型糖尿病,由于胰島素抵抗的背景下β 細(xì)胞功能障礙,常伴隨胰島素分泌的逐漸減少[2]。 胰島素的低敏感促使葡萄糖在肝中產(chǎn)生增加,肌肉和脂肪組織中吸收減少,引發(fā)高血糖癥。 β 細(xì)胞功能缺陷影響了胰島素敏感組織之間的反饋調(diào)節(jié),造成葡萄糖穩(wěn)態(tài)失衡[3]。 2 型糖尿病占糖尿病患者總數(shù)的90% 以上,其病因多樣,致病機(jī)制尚不明確。

目前2 型糖尿病患者血糖控制方式主要為口服降糖藥物、外源性胰島素補(bǔ)充。 2 型糖尿病治療的一線藥物為二甲雙呱,且可在多藥物聯(lián)合治療中作為基礎(chǔ)用藥[4],可有效控制肝葡萄糖增加并改善外周胰島素抵抗。 對(duì)于二甲雙胍不適用的治療者,可聯(lián)合不同機(jī)制降糖藥物進(jìn)行二聯(lián)治療或三聯(lián)治療[4]。 外源性胰島素補(bǔ)充主要用于1 型糖尿病的治療。 對(duì)于2 型后期患者隨病程進(jìn)展,對(duì)二甲雙呱不適用或聯(lián)合胰島素促泌劑或α-糖苷酶抑制劑治療血糖仍不達(dá)標(biāo)的患者,應(yīng)加用基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素進(jìn)行多手段聯(lián)合控制,以減少并發(fā)癥的危險(xiǎn)。 依賴外源性胰島素長(zhǎng)期性注射的治療方式會(huì)發(fā)生耐藥性和急性低血糖的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)了廣泛耐藥性2 型重度患者可通過胰島移植治療。 對(duì)存在嚴(yán)重并發(fā)癥導(dǎo)致器官功能損傷如糖尿病腎病腎衰竭者,需通過透析及胰—腎聯(lián)合移植治療。 成功的同種異體移植可實(shí)現(xiàn)胰島功能恢復(fù)[5],為機(jī)體產(chǎn)生穩(wěn)定的胰島素提供了一種更長(zhǎng)久的方法,但是它仍然面臨著供體缺乏和終身免疫抑制的挑戰(zhàn)。

糖尿病現(xiàn)階段治療仍受到終身服藥和低血糖癥風(fēng)險(xiǎn)的限制,近年來隨著干細(xì)胞逐漸被用于多種重大疾病的臨床治療,干細(xì)胞治療糖尿病的研究也取得較大成果。 通過功能性干細(xì)胞移植,修復(fù)胰島素抵抗組織,保護(hù)和再生胰島β 細(xì)胞,以長(zhǎng)期穩(wěn)定恢復(fù)胰島素獨(dú)立性,改善胰島損傷的代謝紊亂[6]?？烧T導(dǎo)分化為胰腺β 細(xì)胞用于糖尿病治療的常見干細(xì)胞有:胚胎干細(xì)胞、成體干細(xì)胞及誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞。 查詢ClinicalTrials.gov 有關(guān)干細(xì)胞治療2型糖尿病及其并發(fā)癥臨床試驗(yàn)信息約76 項(xiàng),在中國(guó)、印度、美國(guó)等國(guó)家已進(jìn)入1 期/ 2 期臨床試驗(yàn)階段,其中包括骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞、臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞,大多數(shù)干細(xì)胞對(duì)2 型糖尿病治療的研究還處于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物水平。 表1 列舉了幾項(xiàng)具有代表性的干細(xì)胞治療2 型糖尿病相關(guān)臨床研究項(xiàng)目。

1 胚胎干細(xì)胞治療

胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cells,ESCs)是一類高度未分化的細(xì)胞,由早期胚胎或原始性腺中分離得到,可分化可形成體內(nèi)不同類型細(xì)胞,發(fā)育成為內(nèi)、中、外三個(gè)胚層的細(xì)胞組織,具有高度全能性,且在體外可長(zhǎng)時(shí)間維持多能性和自我更新的能力。由于ESCs 在細(xì)胞移植治療中,具有低免疫原性,可以在體外經(jīng)歷多系分化,并產(chǎn)生一系列分化良好的后代[7-8],因此被廣泛應(yīng)用于多種疾病的治療中,并建立了多種動(dòng)物的hESCs 細(xì)胞系。 研究早期對(duì)于ESCs 的異常增殖特性關(guān)注較少,將其直接注射到成年小鼠體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生畸胎瘤,可被視為條件性腫瘤細(xì)胞[9-10]。 近些年來,利用定向誘導(dǎo)ESCs 形成功能性β 細(xì)胞團(tuán)[11]或胰島素分泌細(xì)胞(IPCs)已成為恢復(fù)胰島功能治療糖尿病的研究熱點(diǎn)。 Lumelsky等[12]通過五個(gè)階段誘導(dǎo)完成小鼠ESCs 向胰島β 細(xì)胞的分化,并皮下移植到到鏈脲佐菌素(STZ) 糖尿病小鼠測(cè)定ESCs 分化的胰島樣細(xì)胞團(tuán)的生存能力及體內(nèi)功能,移植后的糖尿病小鼠可維持體重的減輕并存活更長(zhǎng)的時(shí)間,證明了細(xì)胞移植的總體效果有益糖尿病動(dòng)物的恢復(fù),通過對(duì)ESCs 的誘導(dǎo)分化可產(chǎn)生與天然胰島相同的生理效果,但這些細(xì)胞的胰島素表達(dá)量卻遠(yuǎn)低于天然胰島的胰島素分泌水平,導(dǎo)致高血糖癥狀恢復(fù)不明顯。 Sui 等[13]用小鼠RIP-YFP 質(zhì)粒構(gòu)建體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染未分化的ES 細(xì)胞系,測(cè)定了由ESCs 分化的胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞其胰腺特異性基因表達(dá),發(fā)現(xiàn)這些胰島素分泌細(xì)胞共表達(dá)了INS1、INS2、Islet1、MafA、IA1 等胰島β 細(xì)胞的表型標(biāo)志物,表明ESCs 分化的胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞與體內(nèi)成熟的胰島β 細(xì)胞有相似的基因表達(dá)模式,建立了從ESCs 到胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞系的有效分化策略。同時(shí)還證明了鋅作為的介導(dǎo)細(xì)胞胰島素分泌上調(diào)的誘導(dǎo)劑可顯著促進(jìn)誘導(dǎo)ESCs 向胰島素分泌細(xì)胞的分化,為ESCs 分化功能的調(diào)節(jié)提供了新思路。

ESCs 向胰島樣細(xì)胞分化用于治療糖尿病還存在多種問題: 細(xì)胞轉(zhuǎn)化效率低, 誘導(dǎo)分化產(chǎn)生的IPCs 數(shù)量有限;IPCs 胰島素分泌量少,其胰島素分泌功能僅能達(dá)到體內(nèi)成熟胰島β 細(xì)胞的1 / 50;IPCs誘導(dǎo)周期長(zhǎng),從ESCs 分化至IPCs 需經(jīng)歷向限定內(nèi)胚層細(xì)胞、后部前腸細(xì)胞、胰腺內(nèi)胚層細(xì)胞、胰島前體細(xì)胞的誘導(dǎo)過程,最終分化成為胰島素分泌細(xì)胞,此誘導(dǎo)周期需要約28～32 d。 因此,研究胚胎干細(xì)胞向胰島素分泌細(xì)胞方向分化調(diào)控機(jī)制,提高ESCs 來源的IPCs 分化效率,以獲得高濃度高純度的成熟胰島素,成為應(yīng)用ESCs 治療糖尿病的重點(diǎn)問題。 目前已發(fā)現(xiàn)通過生長(zhǎng)因子(如bFGF)及誘導(dǎo)因子激活素A ( Activin A)[14]、 丁酸鈉、 唾液素4(Exendin 4)、尼克酰胺(Nic)、轉(zhuǎn)錄因子PDX1 等可促進(jìn)ESCs 向IPCs 的分化及成熟[11]。

ESCs 移植治療糖尿病的研究還處于臨床前階段,ESCs 的體外誘導(dǎo)分化機(jī)制尚未闡明,安全性還無法保證,且ESCs 用于臨床試驗(yàn)的倫理問題還存在爭(zhēng)議,因此建立安全可靠的臨床級(jí)ESCs 系,有效解決異種移植排斥等技術(shù)問題有待進(jìn)一步解決。

2 成體干細(xì)胞治療

2.1 胰腺干細(xì)胞治療

胰腺干細(xì)胞為能夠自我復(fù)制增殖的,未達(dá)到終末分化狀態(tài)的前體細(xì)胞群,能被定向誘導(dǎo)為具有胰島素分泌功能的類胰島細(xì)胞,形成胰島組織結(jié)構(gòu),維持血糖水平恒定[15]。 一直以來胰腺中存在具胰島再生潛能的祖細(xì)胞的說法并未得到驗(yàn)證,2018 年Qadir 等[16]證實(shí)了成年人類胰腺中存在祖細(xì)胞,提出了導(dǎo)管和腺體網(wǎng)絡(luò)中特定的解剖位置,并證實(shí)了在特定刺激下其增殖分化為葡萄糖反應(yīng)β 細(xì)胞的潛能。 目前胰腺干細(xì)胞的分離獲取主要來源于胰島實(shí)質(zhì)、胰腺導(dǎo)管上皮及胰腺腺泡等組織[17]。 但對(duì)于胰腺干細(xì)胞的鑒定尚無統(tǒng)一方法,在其增殖分化不同生理階段,其分子標(biāo)記物隨基因在不同時(shí)期的表達(dá)呈現(xiàn)一定差異,其細(xì)胞形態(tài)也存在改變[18]。 目前的研究中常采用胰腺細(xì)胞所表達(dá)的蛋白作為標(biāo)志物對(duì)其鑒定,如胰十二指腸同源框基因-1(PDX-1)編碼的PDX1 蛋白、在發(fā)育過程中的胰腺內(nèi)胚層上皮細(xì)胞存在高表達(dá)的細(xì)胞角蛋白19(CK19)、巢素蛋白(nestin)及神經(jīng)元素3(NGN3)[19]。

表1 2 型糖尿病干細(xì)胞移植治療相關(guān)臨床研究Table 1 Clinical study on the treatment of type 2 diabetic stem cells

在胰腺干細(xì)胞治療中,移植部位的選擇仍需進(jìn)一步研究。 劉智偉等[20]分別于門靜脈肝內(nèi)手術(shù)移植胰島細(xì)胞和胰腺干細(xì)胞,對(duì)兩組移植大鼠血糖濃度、胰島素水平、血清C 肽水平進(jìn)行監(jiān)測(cè),并比較術(shù)后移植物數(shù)目、純度、活性及存活時(shí)間的差異。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,胰腺干細(xì)胞移植組較胰島細(xì)胞降糖作用緩慢,且胰島素分泌量低于胰島細(xì)胞移植組,但術(shù)后一段時(shí)間后隨胰島干細(xì)胞分化血糖水平明顯下降,胰島素分泌量持平。 經(jīng)分離過程,胰腺干細(xì)胞與胰島細(xì)胞存活率相近但分離純度較低,移植晚期胰腺干細(xì)胞移植物仍可保持較長(zhǎng)的存活時(shí)間,此時(shí)胰腺干細(xì)胞移植組胰島素分泌量高于胰島細(xì)胞移植組。 可推斷糖尿病大鼠胰腺干細(xì)胞移植治療效果優(yōu)于胰島細(xì)胞,具有持續(xù)降糖能力,且誘導(dǎo)分化后經(jīng)門靜脈注射移植可更有效地發(fā)揮療效。

2.2 間充質(zhì)干細(xì)胞治療

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞 ( adipose derived mesenchymal stem cells,AD-MSCs) 在體外經(jīng)多次傳代仍保持其多潛能性,可向脂肪細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、胰島細(xì)胞等方向誘導(dǎo)分化,具有免疫調(diào)劑功能,取材簡(jiǎn)單來源豐富,應(yīng)用潛力巨大。 Cao 等[21]的研究中發(fā)現(xiàn),高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠經(jīng)靜脈注射脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞后,體內(nèi)葡萄糖水平維持在穩(wěn)態(tài),胰島素抵抗作用明顯降低。 Timper 等[22]將人源脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞分化為IPCs,表達(dá)出胰島素,生長(zhǎng)抑素和胰高血糖素,并發(fā)現(xiàn)增殖的ADMSCs 存在胰島β 細(xì)胞發(fā)育轉(zhuǎn)錄因子PAX6 和IsL-1 的表達(dá)。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞( bone marrow-derived mesenchymal stem cells,BM-MSCs) 移植排斥反應(yīng)較弱,具有免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用,在自身免疫病治療中有著重要地位,因此可能對(duì)于1 型糖尿病具有較好的治療作用。 有研究表明,在鏈脲佐菌素糖尿病的動(dòng)物模型中,采用BMSCs 分化為胰島細(xì)胞或胰導(dǎo)管細(xì)胞進(jìn)行治療可以有效降低血糖[23-24]。 Xie等[25]成功將人BM-MSCs 誘導(dǎo)分化為IPCs, 這些IPCs 表達(dá)了與胰島β 細(xì)胞發(fā)育及功能相關(guān)的多個(gè)基 因, 包 括Glut2、 PAX6、 巢 蛋 白、 PDX1, NGN3、NKX6.1、ISL-1、Beta2 / Neurod、胰島素和胰高血糖素。 Gabr 等[26]也通過移植成熟骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞控制鏈脲佐菌素裸鼠的糖尿病。

自體骨髓源性干細(xì)胞移植已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。 2007 年,Bhansali 等[27]篩選10 名對(duì)三種口服抗糖尿病藥物(磺酰脲、二甲雙胍和TZD)均產(chǎn)生抵抗且病情持續(xù)時(shí)間達(dá)到5 年的T2DM 患者,通過股動(dòng)脈途徑在十二指腸動(dòng)脈處對(duì)其進(jìn)行骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療。 治療6 個(gè)月后,胰島素需求減少了50%以上,HbA1c 降低,胰高血糖素刺激的C 肽水平有所改善,且沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。 表明自體骨髓源性干細(xì)胞移植有望作為改善T2DM 患者β 細(xì)胞功能的一種安全有效的治療方法。

臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞( umbilical cord bloodderived mesenchymal stem cells,UCB-MSCs) 為中胚層發(fā)育而來的原始間充質(zhì)細(xì)胞群,其具有與骨髓間充質(zhì)細(xì)胞相似的生物學(xué)特征,但其增殖能力比骨髓來源的間充質(zhì)細(xì)胞快數(shù)倍。 因其易快速增殖、具有多向分化潛能,且多來源于生產(chǎn)廢物,無倫理限制,具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值。 Gao 等[28]團(tuán)隊(duì)在高葡萄糖,視黃酸,煙酰胺,表皮生長(zhǎng)因子和exendin-4 的條件下,經(jīng)15 d 將人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞體外分化為胰島樣細(xì)胞簇,分化后約9 d 開始表達(dá)相關(guān)胰腺細(xì)胞標(biāo)志物,包括胰島素,胰高血糖素,Glut-2,PDX1,PAX4 和NGN3。 Sun 等[29]通過缺氧治療從臍帶血來源的間充質(zhì)干細(xì)胞成功獲得了功能性IPCs,并闡明了缺氧誘導(dǎo)β 細(xì)胞的發(fā)育途徑,即低氧誘導(dǎo)時(shí)c-Met 啟動(dòng)了MSCs 向IPCs 的早期分化,HGF 通過誘導(dǎo)NGN3 的表達(dá)調(diào)控IPCs 的完全分化,證明了c-Met 與HGF 之間的相互作用可增強(qiáng)MSCs 分化為IPCs 的功能,提高IPCs 的生存能力。

3 誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞治療

誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞( induced pluripotent stem cells,iPSCs)是一種細(xì)胞類型及表觀遺傳學(xué)同胚胎干細(xì)胞相似,具有自我更新和多向分化潛能的一類細(xì)胞類型,來源于普通體細(xì)胞,利用病毒載體導(dǎo)入特定轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)其發(fā)生轉(zhuǎn)化,重編程為具有多能性的細(xì)胞系。 目前研究中誘導(dǎo)iPSCs 定向分化為IPCs 的形式主要有兩種:一是于體外壞境下加入特定誘導(dǎo)因子誘導(dǎo)iPSCs 的定向分化;二是通過基因工程轉(zhuǎn)入調(diào)控胰島β 細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子,促使iPSCs的分化形成。 Kunisada 等[30]結(jié)合五個(gè)hiPSCs 細(xì)胞系的研究發(fā)現(xiàn),激活素A 和GSK3β 抑制劑處理可有效增強(qiáng)內(nèi)胚層分化,與視黃酸,骨形態(tài)發(fā)生蛋白抑制劑以及TGF-β 抑制劑聯(lián)合使用可誘導(dǎo)內(nèi)胚層向胰腺干細(xì)胞的分化。 在此過程中,胰腺干細(xì)胞標(biāo)記物PDX1 和NGN3 的表達(dá)顯著增加,大部分細(xì)胞抗PDX1 抗體呈陽性。 同時(shí)該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了幾種化合物,包括毛喉素,地塞米松和TGF-β 抑制劑,可誘導(dǎo)胰島素產(chǎn)生細(xì)胞從胰腺干細(xì)胞分化。 Gupta 等[31]在hiPSCs 細(xì)胞系的內(nèi)源性NKX6.1 基因座中插入GFP報(bào)告基因,NKX6.1-GFPiPSC 報(bào)告了NKX6.1 在胰腺分化中的表達(dá)。 通過RNA 測(cè)序?qū)虮磉_(dá)譜分析并對(duì)細(xì)胞進(jìn)行分選,結(jié)果表明來自分化的NKX6.1 陽性細(xì)胞與人自然β 細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜極為相似。 王雷[32]采用PDX1、NeuroD 和MafA 修飾的iPSCs 對(duì)糖尿病小鼠進(jìn)行移植治療,證明了移植后的鼠源iPSCs 基因胰島素表達(dá)上調(diào)。 而占小波[33]通過實(shí)驗(yàn)證明了,Pdx1 通過激活其下游基因Ngn3 和Pax6 促進(jìn)iPSCs向胰島素分泌性細(xì)胞分化。

iPSCs 相比較于胚胎干細(xì)胞應(yīng)用于臨床治療更避免了倫理和移植問題。 有研究顯示,到2015 年對(duì)人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(hPSCs)的研究就超過了人類胚胎干細(xì)胞(hESC) 的研究,并在此后逐年迅速增長(zhǎng),針對(duì)于特異性疾病臨床級(jí)別hESC 系也不斷被建立和維持[34]。 目前沒有針對(duì)T2DM 的hPSCs 臨床治療,而4 項(xiàng)有關(guān)hPSCs 制品VC-01 和VC-02 對(duì)T1DM 患者的安全性、耐受性和療效的臨床試驗(yàn)已在美國(guó)和加拿大進(jìn)入1 期/ 2 期臨床階段。 表2 列舉了以上幾種干細(xì)胞治療T2DM 的對(duì)比。4 總結(jié)與展望

表2 不同來源干細(xì)胞移植治療T2DM 的研究對(duì)比Table 2 Comparison of different sources of stem cell transplantation in the treatment of T2DM

糖尿病作為多因素導(dǎo)致的慢性代謝性疾病,伴隨著多種并發(fā)癥發(fā)生,治療藥物價(jià)格高昂、依賴性大且無法從根本上恢復(fù)胰島素獨(dú)立性。 2 型糖尿病為進(jìn)展性疾病,隨自然病程發(fā)展對(duì)外源性血糖控制的依賴逐漸增大[4],且無法有效避免多組織病變的并發(fā)癥發(fā)生,存在著較大局限性。 隨著近年來干細(xì)胞研究的深入,通過干細(xì)胞移植療法恢復(fù)胰島功能給糖尿病的治療提供了全新思路。 干細(xì)胞具有高度全能性或多能性,可向著多種組織細(xì)胞分化,在體外可自我復(fù)制增殖,并維持與親代細(xì)胞相同的種群特征,利用其定向誘導(dǎo)分化為具有產(chǎn)生胰島素功能的胰島素分泌細(xì)胞可減輕甚至擺脫患者對(duì)胰島素的長(zhǎng)期依賴。 現(xiàn)已研究發(fā)現(xiàn)多種誘導(dǎo)蛋白(Activin A,Exendin 4 等)轉(zhuǎn)錄因子(PDX1、PAX6 和IsL-1 等)對(duì)胰島細(xì)胞的成熟和誘導(dǎo)分化起到調(diào)控作用,但大部分干細(xì)胞分化、胰島細(xì)胞發(fā)育及其調(diào)控機(jī)制尚未得到解答,仍需進(jìn)一步研究。

目前多種干細(xì)胞已在治療2 型糖尿病的相關(guān)研究中取得進(jìn)展,包括了ESCs、PSCs、MSCs 及iPSCs。PSCs 分離困難;ESCs 和iPSCs 具有較強(qiáng)的增殖分化潛能,但ESCs 存在較大倫理限制,而iPSCs 由重編程得到,存在一定安全問題;MSCs 具有較高安全性,且作為成體干細(xì)胞避免了倫理爭(zhēng)議,但其細(xì)胞分離率、增殖效率較低并伴隨代次衰老。 干細(xì)胞用于T2DM 及并發(fā)癥治療的研究大部分還停留在臨床前階段,這些不同類型干細(xì)胞在作用機(jī)制上有所區(qū)別,如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞側(cè)重于提高β 細(xì)胞的再生能力,通過細(xì)胞輸注刺激局部組織細(xì)胞再生,提供多種再生信號(hào),增強(qiáng)修復(fù)作用,并改善炎癥誘發(fā)病變的恢復(fù)[37];而脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞側(cè)重于改善胰島素抵抗,提高胰島素敏感性,增加葡萄糖輸注率,降低肝臟葡萄糖的釋放[40]。

干細(xì)胞治療T2DM 的研究涉及多種方向,如優(yōu)化細(xì)胞分化方案、發(fā)現(xiàn)新的免疫調(diào)節(jié)方法、對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞預(yù)處理促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化和自噬修復(fù)以改善代謝控制[37,41],及與基因編輯技術(shù)相結(jié)合,有望為患者帶來革命性的治療方法。

2 型糖尿病干細(xì)胞治療研究中,不同類型干細(xì)胞到IPCs 的分化仍缺少標(biāo)準(zhǔn)化的鑒定、誘導(dǎo)方法,且針對(duì)不同年齡段、不同臨床表現(xiàn)的患者,其移植細(xì)胞種類及移植方式的選擇仍需經(jīng)大量長(zhǎng)期的實(shí)驗(yàn)觀察進(jìn)行綜合判斷。 此外,對(duì)于2 型糖尿病移植治療過程中,還存在遷移并功能整合于受損組織的干細(xì)胞數(shù)量較少,輸注干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為功能性細(xì)胞效率過低的問題,如何提高細(xì)胞胰島素分泌量、調(diào)節(jié)宿主免疫應(yīng)答、保證遠(yuǎn)期療效穩(wěn)定性及安全性問題也需更深入研究。 本文從不同類型的干細(xì)胞治療2型糖尿病的方法、優(yōu)缺點(diǎn)和研究進(jìn)展等方面進(jìn)行綜述,期望對(duì)2 型糖尿病及其并發(fā)癥致病機(jī)理研究、應(yīng)用干細(xì)胞移植技術(shù)恢復(fù)胰島功能以及建立干細(xì)胞安全性和有效性的評(píng)價(jià)提供一定參考。