生長激素補充治療對胰島素樣生長因子-1低減老年男性生活質(zhì)量的影響及其安全性

聞婷玉 朱翔 康冬梅

(中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院 安徽省立醫(yī)院，安徽 合肥 230001)

人生長激素(GH)是腺垂體細胞分泌的蛋白質(zhì)，是一種肽類激素。GH-胰島素樣生長因子(IGF)-1軸是人體內(nèi)重要的合成代謝調(diào)節(jié)系統(tǒng)，對于維持機體正常生長和代謝起著十分重要的作用。隨著年齡的增長，GH分泌會相應減少，GH-IGF-1軸活性下降〔1〕。因此，過了中年以后，大部分人會有生理上的GH缺乏。GH的減少會導致中心脂肪積聚、肌肉質(zhì)量減少、骨質(zhì)疏松、脂代謝障礙、心血管病死亡率增加、生活質(zhì)量(QoL)降低〔2〕，進而加重老年男性的身體和心理負擔。本文探討GH補充對老年男性生活質(zhì)量的影響及其應用的安全性。

1 對象和方法

1.1研究對象 篩選2012年7月至2014年12月在安徽省立醫(yī)院體檢及住院的發(fā)現(xiàn)血清IGF-1水平低下〔3〕的老年男性39例，年齡60～79歲。排除標準：①有惡性腫瘤病史；②合并糖尿病及其他內(nèi)分泌代謝性疾病；③對GH過敏；④有嚴重肝腎功能障礙；⑤有心臟病史的患者，包括缺血性心臟病、致死性心律失常、心功能不全等；⑥服用影響GH-IGF-1軸活性、性激素的藥物；⑦有系統(tǒng)性疾病(如類風濕關(guān)節(jié)炎)；⑧有嚴重高血壓(高血壓Ⅲ級)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，并取得患者的知情同意。

1.2方法

1.2.1治療方法 將選取的患者按照是否接受GH補充治療分為治療組19例和對照組20例。治療組每例患者按0.02 U/kg，隔天1次，予以小劑量重組人GH皮下補充治療〔4〕，連續(xù)用藥6個月；對照組無特殊處理。

1.2.2觀測指標 所有患者分別于用藥前、用藥6個月后測定如下指標：(1)一般情況調(diào)查：詢問受試者的年齡，測量身高、體重，計算體重指數(shù)(BMI)；(2)實驗室檢查：空腹過夜抽取靜脈血，采用全自動生化儀檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、肌酐(Cr)、空腹血糖(FBG)水平，酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測癌胚抗原(CEA)、總前列腺特異性抗原(PSA)、糖鏈抗原(CA)199水平，放射免疫法測定IGF-1水平。(3)量表評估：成人生長激素缺乏癥生活質(zhì)量量表(QoL-AGHDA)評價患者生活質(zhì)量：這個疾病量表是專門用于評價成人GH缺乏患者因激素缺乏所引起的生活質(zhì)量情況。量表由25個問題組成,每項目1分，總和后得到總分，得分越高提示生活質(zhì)量越差。簡明健康調(diào)查量表(SF-36)評價患者生活質(zhì)量：此量表是由美國波士頓健康研究所研制的簡明健康測量量表，其中文版經(jīng)過翻譯、回譯、文化調(diào)適和概念等價性、語義等價性、技術(shù)等價性和標量等價性及信度、效度的考察，成為適于中國人的測量工具，其包括生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、精力、社會功能、情感職能、精神健康8個健康維度，分值越高，生活質(zhì)量越好。計算方法：首先將原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為初得分值，用標準公式計算各維度的最終分值。量表評分轉(zhuǎn)化公式為：各維度轉(zhuǎn)換得分=〔(原始得分-該方面的可能最低得分)/(該方面的可能最高得分-該方面最低分)×100%〕轉(zhuǎn)換為百分制，得分范圍為0～100分。關(guān)于缺失值的處理：有時應答者沒有完全回答量表中所有的問題條目，我們把沒有答案的問題條目視為缺失。在健康狀況的各個方面所包含的多個問題中，如果應答者回答了至少50%的問題條目，就計算該方面的得分，缺失條目的得分用其所屬方面的平均分替代。

1.3統(tǒng)計學方法 采用SPSS17.0軟件行t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1一般情況比較及治療前后IGF-1 的變化 兩組年齡、BMI差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療前兩組IGF-1 水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后治療組人群IGF-1 水平較治療前顯著升高(P<0.05)，對照組治療前后IGF-1 水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后治療組較對照組IGF-1 水平顯著升高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般情況及治療前后IGF-1 水平比較

2.2兩組治療前后生活質(zhì)量的變化 治療前治療組與對照組QoL-AGHDA量表評分〔(13.15±3.65)、(13.35±3.92)分〕及SF-36分數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后治療組QoL-AGHDA分數(shù)較基線有顯著降低〔(9.20±3.50)分〕、SF-36各維度評分均值均較基線有顯著升高(均P<0.05)，對照組QoL-AGHDA分數(shù)〔(13.25±3.57)分〕、SF-36分數(shù)較基線差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后兩組SF-36量表評分差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 治療前后兩組SF-36量表評分比較分)

2.3小劑量GH補充治療的安全性 治療組19例患者未有肝腎功能受損、腫瘤、糖尿病、心腦血管事件等的發(fā)生，1例踝關(guān)節(jié)水腫、局部感覺異常，1例掌指關(guān)節(jié)疼痛，但均較輕微，未予以特殊處理均可自行消退。治療前后兩組ALT、AST、Cr、FBG、CEA、PSA、CA199水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 治療前后肝酶、Cr、FBG、腫瘤標志物的變化

3 討 論

GH在機體生長、脂質(zhì)代謝、骨代謝、身體脂肪分布等方面起重要作用。研究表明，隨著年齡的增長，老年男性體內(nèi)的一些內(nèi)分泌激素，如GH、睪酮和褪黑素等逐漸下降，而伴隨這些激素改變的是出現(xiàn)身體脂肪增加、骨質(zhì)疏松、睡眠和情緒障礙、性功能減退等，由于這些與增齡有關(guān)的身體變化和這些激素缺乏引起的癥狀和體征相似，因此人們推測中老年男性出現(xiàn)的一些衰退癥狀是由這些激素缺乏引起的〔5,6〕。早在40年前，即有學者提出GH缺乏會導致生活質(zhì)量下降，此后關(guān)于GH缺乏和生活質(zhì)量的關(guān)系及GH替代治療與生活質(zhì)量改善的研究越來越多〔7〕。

本研究中，小劑量生長激素補充治療安全性較好。在GH補充治療的早期有水腫、感覺異常、關(guān)節(jié)痛和肌痛的不良反應，與GH引起水鈉潴留有關(guān)，但上述反應均是暫時性的，且會隨著劑量的減少而改善〔8〕。GH的潛在致惡性腫瘤風險一直是研究的熱點，GH和IGF-1潛在的有絲分裂和抗凋亡的特性，可能參與了血管生成、腫瘤轉(zhuǎn)移及抗癌藥物耐藥性的產(chǎn)生，因此對GH補充治療的患者應嚴密監(jiān)測IGF-1的水平。

生活質(zhì)量是監(jiān)測GH替代治療有效性的一個重要指標，而通過量表評估可以明確中老年男性的生活質(zhì)量狀況。QoL-AGHDA是第1個針對GHD缺乏癥的問卷，添加了7個評價方面，如身體外形和脂肪分布、能量水平、注意力和記憶力、脾氣、力量和耐力、應對壓力及身體和心理的控制，其分值越低表明生活質(zhì)量越好〔9〕。本研究結(jié)果顯示，接受GH替代治療的GH缺乏癥患者，其QoL-AGHDA 評分較治療前有所下降，生活質(zhì)量有所改善，這與德國和法國的相關(guān)研究結(jié)果一致〔10,11〕。

SF-36簡明健康調(diào)查量表對調(diào)查對象進行評定，包括生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、精力、社會功能、情感職能、精神健康8個方面，分值越高，表明生活質(zhì)量越好，反之，表明生活質(zhì)量越差，且對老年人的臨床應用效度較好〔12〕。由于國外開展心理學方面的工作遠比國內(nèi)早，國內(nèi)老年人生活質(zhì)量調(diào)查表的心理測試內(nèi)容僅限于正負感情事件和若干自己對年齡的態(tài)度，而SF-36 量表中關(guān)于心理健康方面的測試內(nèi)容比國內(nèi)量表的更全面、形式更靈活，也為很多國外GH治療評價研究所采取。本研究結(jié)果顯示，接受GH替代治療的GH缺乏癥患者，其SF-36各維度的評分均較治療前升高，生活質(zhì)量得到提高，這與Shimatsu等〔13〕的研究結(jié)果一致。Appelman-Dijkstra等〔14〕的系統(tǒng)評價認為小劑量的GH治療可以有效改善生活質(zhì)量，且安全性較好。

綜上，給予老年人小劑量GH補充治療可改善生活質(zhì)量和心理狀態(tài)，提高記憶力，重建對生活的信心，增加幸福指數(shù)。目前，臨床上可以根據(jù)患者的具體情況個體化評估是否長期給予GH替代治療，如患者主觀感覺生活質(zhì)量明顯改善或客觀指標提示受益則可繼續(xù)GH治療，反之，如主、客觀均提示無受益，則可考慮中止GH治療〔15〕。盡管大量文獻提示GH補充治療是相對安全的，但因缺乏大樣本的隨機對照試驗，因此，我們應合理使用GH替代治療，嚴格控制使用指征，選擇合適劑量，密切關(guān)注患者的病情變化。