七葉皂苷鈉聯(lián)合氯吡格雷治療急性缺血性腦卒中的臨床研究

張 軍，周佩洋

急性缺血性腦卒中(AIS)指由于腦供血?jiǎng)用}閉塞或狹窄、腦供血不足等原因?qū)е碌哪X組織壞死，根據(jù)缺血范圍分為局限性腦缺血和彌漫性腦缺血，誘發(fā)因素較多，血栓、動(dòng)脈粥樣硬化、異常物體進(jìn)入頸部動(dòng)脈或腦動(dòng)脈等因素均能導(dǎo)致腦供血不足，最終導(dǎo)致腦缺氧及神經(jīng)功能障礙。相關(guān)研究結(jié)果顯示，50%～70%的AIS病人經(jīng)治療后喪失勞動(dòng)能力或重度殘疾[1]。因此，尋找合理的治療方案提高此類病人治療效果是目前研究的重點(diǎn)。研究顯示，中藥治療AIS病人可有效促進(jìn)腦部神經(jīng)功能恢復(fù)，提高病人的生活質(zhì)量[2-3]。本研究通過七葉皂苷鈉聯(lián)合氯吡格雷治療AIS病人，觀察其臨床療效及對神經(jīng)功能、腦灌注及外周血Toll樣受體2(TLR2)、血小板活化依賴性顆粒表面膜蛋白-140(GMP-140)和內(nèi)皮素(ET)/一氧化氮(NO)比值的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2017年1月在本院接受治療的AIS病人100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國腦血管病防治指南編寫委員會(huì)制定的《中國腦血管病防治指南》中的AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②病人年齡≤70歲；③經(jīng)磁共振成像檢查明確存在新鮮腦梗死灶；④首次發(fā)病且12 h內(nèi)入院治療；⑤病人或家屬自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性腦血管異常病人；②嚴(yán)重的心、肝、肺、腎疾病或其他致命性疾病病人；③對試驗(yàn)藥物過敏病人；④患有精神疾病無法配合病人。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為觀察組及對照組。對照組50例，男29例，女21例；年齡32～56(45.55±2.04)歲；腦梗死體積3～16(6.83±0.87)cm3。觀察組50例，男23例，女27例；年齡43～59(46.23±3.11)歲；腦梗死體積3～15(6.53±0.89)cm3。兩組病人性別、年齡、腦梗死體積比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 兩組均給予吸氧、降低顱內(nèi)壓以及預(yù)防感染等基礎(chǔ)治療。對照組給予氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產(chǎn)，批號：J20130083]每次50 mg，每日1次口服，連續(xù)治療15 d；觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予七葉皂苷鈉片每次10 mg，每日1次口服，連續(xù)治療15 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 腦血流灌注參數(shù) 治療前后，測定兩組病人顱內(nèi)大腦中動(dòng)脈血流參數(shù)，采用經(jīng)顱多普勒血管檢查儀(日本SONY公司，型號FV-5018)測定，包括收縮期最大血流速度(Vs)、舒張期最小血流流速(Vd)以及平均血流速度(Vm)。

1.3.2 血清學(xué)指標(biāo) 兩組病人治療前后分別采集空腹靜脈血3 mL，在室溫靜置0.5 h后2 500 r/min離心5 min取上清液，檢測腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、S100β蛋白、GMP-140、TLR2、ET、NO水平。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)臨床療效?；救褐委熀驨IHSS評分較治療前減少95%～100%，病殘0級；明顯進(jìn)步：NIHSS評分減少46%～90%，病殘1～3級；進(jìn)步：NIHSS評分減少18%～45%；無變化：NIHSS評分減少約17%；惡化：NIHSS評分增加大于18%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較(見表1)

表1 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后大腦中動(dòng)脈血流參數(shù)比較 兩組治療前大腦中動(dòng)脈血流參數(shù)Vs、Vd、Vm水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組Vs、Vd、Vm水平均較治療前明顯升高(P<0.05)，且觀察組Vs、Vd、Vm水平均明顯高于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后大腦中動(dòng)脈血流參數(shù)比較(±s) 單位：cm/s

2.3 兩組治療前后神經(jīng)功能指標(biāo)比較 治療前，兩組神經(jīng)功能指標(biāo)BDNF、NGF、S100β蛋白比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組BDNF、NGF含量均較治療前明顯上升(P<0.05)，S100β蛋白含量均較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組BDNF、NGF含量明顯高于對照組，S100β蛋白含量較對照組明顯下降(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后神經(jīng)功能指標(biāo)比較(±s) 單位：μg/L

2.4 兩組治療前后ET、NO水平比較 兩組治療前血漿ET、NO水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組ET水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，NO水平均較治療前明顯升高(P<0.05)，ET/NO比值均較治療前明顯降低(P<0.05)；與對照組比較，觀察組ET明顯降低，NO明顯升高，ET/NO比值明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后ET、NO水平比較(±s)

2.5 兩組治療前后 GMP-140、TLR2水平比較 治療前，兩組GMP-140、TLR2比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組GMP-140、TLR2水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組GMP-140、TLR2水平明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后 GMP-140、TLR2水平比較(±s)

2.6 藥物不良反應(yīng) 在治療過程中，對照組出現(xiàn)頭暈頭痛2例，惡心嘔吐1例，試驗(yàn)組出現(xiàn)血壓過低1例，出汗口干2例，且以上病人不良反應(yīng)癥狀輕微，不影響治療。

3 討 論

AIS是國內(nèi)外臨床上常見的疾病，由于顱內(nèi)壓紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化、腦供血不足等原因，繼而引發(fā)神經(jīng)功能缺陷和生理病理變化，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，病人遠(yuǎn)期死亡率較高且以中老年人居多。臨床上常通過降顱壓、抗凝、神經(jīng)保護(hù)等治療AIS。腦血流減少、腦血供降低是AIS最主要的臨床表現(xiàn)，在臨床治療上以恢復(fù)腦供血量為主要目的[5-6]。顱內(nèi)大腦中動(dòng)脈常發(fā)生AIS，其血流量可以宏觀反映病人的腦組織血供恢復(fù)情況。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療15 d后，顱內(nèi)大腦中動(dòng)脈Vs、Vd、Vm水平均明顯高于對照組，提示七葉皂苷鈉聯(lián)合氯吡格雷治療可以明顯增加病人的腦組織血供，避免腦供血不足而發(fā)生一系列病理變化。

當(dāng)AIS導(dǎo)致神經(jīng)元缺血缺氧性病變后，神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)的特異性因子含量將發(fā)生不同改變。S100β蛋白主要由活化的膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，已有研究表明神經(jīng)組織在高濃度的S100β蛋白環(huán)境中會(huì)受到損傷。BDNF及NGF均能修復(fù)神經(jīng)損傷，AIS病人進(jìn)入康復(fù)期后，損傷神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)系統(tǒng)將被激活，BDNF、NGF含量上升[7]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組S100β蛋白含量較治療前降低，血清BDNF、NGF含量較治療前上升，且觀察組降低S100β蛋白及升高BDNF、NGF效果明顯優(yōu)于對照組。提示七葉皂苷鈉聯(lián)合氯吡格雷治療有助于神經(jīng)功能的恢復(fù)，這可能與其擴(kuò)張血管、抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡、拮抗氧自由基等作用相關(guān)[8]。

臨床相關(guān)研究證明，炎癥反應(yīng)參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展全過程，并且該過程與動(dòng)脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性有很大關(guān)系。腦梗死病人大多伴有不同程度的炎癥，炎性因子的大量釋放將損傷血管內(nèi)皮功能，并間接激活血小板功能并導(dǎo)致GMP-140、血小板活化因子(PAF)、血小板衍化生長因子(PDGF)等活性因子含量異常[9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清GMP-140、TLR2含量明顯低于對照組，表明七葉皂苷鈉聯(lián)合氯吡格雷治療可更好地抑制血小板的促凝作用并下調(diào)炎性因子水平。血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO、ET等因子[10-11]，兩者共同參與調(diào)節(jié)血管舒張與收縮。在正常情況下ET/NO處于動(dòng)態(tài)平衡，在AIS病人中，因其腦組織缺血或缺氧，不斷刺激腦神經(jīng)組織與血管內(nèi)皮進(jìn)一步釋放出ET。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后ET/NO較對照組明顯降低，提示七葉皂苷鈉治療能有效調(diào)節(jié)腦血管的舒縮功能，改善血管內(nèi)皮功能。內(nèi)科綜合治療和手術(shù)治療是當(dāng)前西醫(yī)治療AIS的兩大類方法，具有一定危險(xiǎn)性且常伴有一些不良反應(yīng)。從中醫(yī)角度分析，AIS主要表現(xiàn)為氣虛血瘀、氣血不暢、筋脈失調(diào)，主要采用血管再通藥物和改善循環(huán)藥物(抗凝、降脂、調(diào)壓、抗氧化)進(jìn)行治療。中藥治療可有效調(diào)節(jié)腦部神經(jīng)，疏通腦部血脈，進(jìn)而改善病人腦供血能力和促進(jìn)腦神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)[4]。

七葉皂苷鈉是一種常見的中藥成分，藥理研究表示，七葉皂苷鈉具有抗?jié)B出、抗炎、提升靜脈張力、促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌以及清除氧自由基等作用，并能改善腦出血的病灶微環(huán)境，促進(jìn)血腫吸收，降低血腦屏障通透性，恢復(fù)病人腦功能。在經(jīng)七葉皂苷鈉治療以及停藥后，藥效持續(xù)時(shí)間長，不易復(fù)發(fā)，并可以有效降低病人因缺血而出現(xiàn)的再灌注受損率[12-13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床療效總有效率明顯高于對照組，且無明顯不良反應(yīng)，提示七葉皂苷鈉可明顯改善病情，提高病人生活質(zhì)量。

綜上所述，七葉皂苷鈉聯(lián)合氯吡格雷治療AIS有較好的臨床效果，可明顯優(yōu)化病人神經(jīng)功能，提高腦供血量，抑制GMP-140、TLR2水平，降低ET/NO值，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，安全性較好。