中藥聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化的研究進(jìn)展

朱小杰 黃建平 閻良

摘 要：對(duì)于終末期的肝病，肝移植是最有效的治療手段。然而，肝源短缺，費(fèi)用高昂，免疫排斥是肝移植療法尚待解決的問(wèn)題。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和中藥在治療肝硬化有著廣闊的前景，大量的臨床試驗(yàn)都證實(shí)兩種方法是安全而有效的。雖然機(jī)制并不特別清楚，但治療方案有多種選擇?，F(xiàn)就骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療機(jī)制，移植方法，移植細(xì)胞數(shù)量，中醫(yī)認(rèn)識(shí)，中藥種類等進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：肝硬化;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞;中藥;綜述

肝硬化是臨床常見(jiàn)的慢性疾病，全球肝硬化近年的發(fā)病率有逐漸增加的趨勢(shì)肝硬化病因和病理復(fù)雜，其主要原因有藥物、毒素、酒精損傷，病毒、寄生蟲感染，性膽道梗阻，代謝性疾病，心血管病以及其他原因。在1992年中國(guó)開(kāi)始實(shí)施新生兒的乙肝疫苗接種，使得乙型肝炎得到了有效的遏制，而酒精性肝硬化近年在增加，乙型肝炎后肝硬化的病例相對(duì)開(kāi)始減少。肝硬化的主要病理改變有肝細(xì)胞呈彌漫性變性、壞死、凋亡，殘存細(xì)胞再生，形成再生結(jié)節(jié)，結(jié)締組織彌漫性增生形成纖維隔，最終形成以硬化結(jié)節(jié)或假小葉為特征的病理改變，肝臟逐漸變形、變硬從而發(fā)展為肝硬化。早期由于肝臟代償功能較強(qiáng)可無(wú)明顯癥狀，后期則以肝功能損害和門靜脈高壓為主要表現(xiàn)，并有多系統(tǒng)受累，晚期常出現(xiàn)上消化道出血、肝性腦病、繼發(fā)感染、脾功能亢進(jìn)、腹水、癌變等并發(fā)癥，致死率較高[1，2]。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone mesenchymal stem cell，BMSC）是一種骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell，MSC），屬于成體干細(xì)胞。BMSC在體內(nèi)或體外環(huán)境下，經(jīng)特異性誘導(dǎo)分化可最終成為多種不同類型的成熟細(xì)胞，是治療肝纖維化、肝硬化的新思路?，F(xiàn)有的研究表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能在某些細(xì)胞（如肝細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)干細(xì)胞等）或特殊細(xì)胞因子（如生長(zhǎng)因子）的刺激下分化為肝樣細(xì)胞，能夠參與肝細(xì)胞損傷的再生修復(fù)、抑制纖維化、調(diào)節(jié)免疫、改善肝功能等生理病理性過(guò)程[3，4]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源豐富、易取材、方便培養(yǎng)、移植后無(wú)排斥反應(yīng)且其作為醫(yī)療手段無(wú)倫理限制，有良好的應(yīng)用前景。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞療法也成為了肝硬化治療的熱點(diǎn)話題。

中醫(yī)并無(wú)肝硬化相關(guān)病名，根據(jù)其癥狀可歸屬“脅痛”“積聚”等范疇，東漢醫(yī)圣張仲景建立了許多活血化瘀的方劑，有“桂枝茯苓丸、大黃蟄蟲丸、下淤血湯以及桃仁承氣湯”等，并表示應(yīng)該以健脾方式來(lái)加以治療，肝方面存在的問(wèn)題，會(huì)在一定程度上傳至脾，因此要先將脾功能改善。在肝硬化治療方面效果顯著。臨床上中醫(yī)與西醫(yī)均對(duì)肝硬化的治療有了明顯的效果，因此，中西醫(yī)結(jié)合治療，對(duì)肝硬化的治療提供了新的治療途徑。

1 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可能機(jī)制

目前對(duì)于移植的骨髓干細(xì)胞或MSC發(fā)揮治療作用的具體機(jī)制有了初步的了解，機(jī)制可能包括：

（1）直接分化。Oh等使用HGF將大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成功誘導(dǎo)分化為肝細(xì)胞。增值，定值等均在肝臟損傷微環(huán)境下進(jìn)行。肝臟分化形成干細(xì)胞，肝細(xì)胞在發(fā)揮其自身價(jià)值與作用[6]。Lange等聯(lián)合應(yīng)用肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和表皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞，取得了較高的成功率和轉(zhuǎn)化效率[7]。

（2）旁分泌途徑。Bao等的研究發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能通過(guò)旁分泌作用，分泌出大量腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）為受損神經(jīng)細(xì)胞保證營(yíng)養(yǎng)，有效阻止細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生[8]。在肝損傷環(huán)境下，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠分化出水平不一的細(xì)胞因子，且各因子相互作用，共同抵抗炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，不同水平的細(xì)胞因子并可能激活肝內(nèi)的干細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞再生調(diào)節(jié)肝臟的功能。

（3）細(xì)胞融合。有研究顯示，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠直接與正常的肝細(xì)胞融合，啟動(dòng)細(xì)胞的增殖過(guò)程，正常的肝臟細(xì)胞大量增殖，取代受損的肝臟細(xì)胞，發(fā)揮肝臟的正常功能[7]。

（4）基質(zhì)金屬蛋白酶?；|(zhì)金屬蛋白酶：細(xì)胞外基質(zhì)降解與合成的失衡是導(dǎo)致肝發(fā)生纖維化的又一重要原因。而基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）則是調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的主要物質(zhì)。相關(guān)研究結(jié)果表明，MMP-9的高表達(dá)能夠有效調(diào)節(jié)肝功能，實(shí)現(xiàn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)，同時(shí)也能夠加快細(xì)胞外基質(zhì)降解速率。Sakaida等相關(guān)學(xué)者研究時(shí)發(fā)現(xiàn)在接受BMSC移植治療的肝硬化模型小鼠（四氯化碳損傷模型），在肝組織中能夠表達(dá)大量MMP-9，使膠原纖維被降解，減輕肝硬化程度[9]。

（5）MSC在一定的條件下能夠?qū)崿F(xiàn)自我免疫調(diào)節(jié)，同時(shí)也能夠分化出正常健康的肝細(xì)胞，改善肝臟的功能[10]。

2 移植途徑

移植骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的方法包括如下幾類：分別是腹膜腔移植、肝脾內(nèi)移植、肝動(dòng)脈移植、經(jīng)股動(dòng)脈介入移植、外周靜脈移植與門靜脈移植。

2.1 門靜脈移植

又可細(xì)分為經(jīng)皮肝內(nèi)門靜脈移植和借助腸系膜靜脈移植兩種方式。其中，借助腸系膜靜脈移的方式手術(shù)創(chuàng)傷大，目前應(yīng)用較少。經(jīng)皮肝內(nèi)門靜脈移植法更符合肝臟組織結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，移植細(xì)胞更容易進(jìn)入肝竇，移植成功率較高。Levicar等有關(guān)實(shí)驗(yàn)人員，利用超聲波引導(dǎo)，將數(shù)量為1×106～2×108CD34+的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞BMSC通過(guò)5F導(dǎo)管慢慢注射到患者門靜脈內(nèi)[11]。

2.2 肝動(dòng)脈移植

Gordon等經(jīng)肝動(dòng)脈將BMSC移植到肝衰竭患者體內(nèi)，經(jīng)肝動(dòng)脈移植途徑治療的患者血清膽紅素含量顯著，肝功能得到改善[12]。Walczak等的研究結(jié)合激光多普勒和核磁共振檢測(cè)，結(jié)果顯示，相對(duì)于靜脈輸注移植，大鼠肝動(dòng)脈輸注MSC更有助于BMSC歸巢定植在肝組織中。而靜脈注射的BMSC首先進(jìn)入肺循環(huán)，然后進(jìn)入肝臟，降低了移植成功率[13]。

2.3 肝脾內(nèi)移植

將BMSC注入脾臟，干細(xì)胞能夠從脾臟的門靜脈分支，緩慢進(jìn)入肝臟組織。經(jīng)脾注射干細(xì)胞移植操作能夠避免直接的門靜脈注射，減少門靜脈栓塞的發(fā)生。具星愛(ài)等通過(guò)脾內(nèi)注射途徑將約6×106個(gè)BMSC注入小鼠脾內(nèi)，3小時(shí)后在小鼠肝內(nèi)檢測(cè)到BMSC[14]。

2.4 外周靜脈移植

Terai等對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)的肝硬化小鼠模型通過(guò)尾靜脈注射綠色熒光蛋白標(biāo)記的BMSC，在移植后1天后BMSC能夠有效遷移到肝組織門脈周圍區(qū)，4周內(nèi)能修復(fù)25%的受損肝組織[15]。

2.5 腹膜腔移植

經(jīng)腹膜腔移植骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞數(shù)量要求較高，對(duì)患者造成的創(chuàng)傷小，細(xì)胞存活率是該移植方法的主要障礙。Liu等使用生物包裹，將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植到肝臟被切除90%的同種異體小鼠腹膜腔中，發(fā)現(xiàn)小鼠的肝功能得到明顯改善，生存率明顯提高[16]。

2.6 經(jīng)股動(dòng)脈介入移植

Khan等通過(guò)采用給予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF;300mcg/ml）的方式，改善臨床上4例肝硬化患者微環(huán)境，5天持續(xù)藥物治療以后，通過(guò)髂前上棘骨或是經(jīng)髂后刺骨進(jìn)行骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的采集，并收集1×107單個(gè)核細(xì)胞，通過(guò)股動(dòng)脈注入患者肝臟中，在注入長(zhǎng)達(dá)半年的隨訪中，透明質(zhì)酸作為肝纖維化血清標(biāo)志物，而患者的血清透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）均明顯下降，血清白蛋白顯著升高，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶作為肝功能評(píng)價(jià)的指標(biāo)，明顯下降，均提示肝臟功能得到明顯的改善[17]。

3 移植數(shù)量

多數(shù)臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了自體骨髓干細(xì)胞對(duì)肝硬化治療的有效性，但目前對(duì)于移植治療使用的細(xì)胞劑量尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)外的臨床試驗(yàn)暫時(shí)都沒(méi)有給出明確的治療劑量上的建議。在目前BMSC移植治療肝硬化的臨床研究中，BMSC的使用劑量一般呈三個(gè)梯度，分別是≤5×107、介于5×107和4×108之間和>4×108個(gè)。Amer等向肝硬化患者肝脾內(nèi)直接注射2×108個(gè)BMSC，治療后患者水腫、腹水和血清白蛋白水平得到改善，隨訪顯示肝硬化患者治療前后Child和MELD肝病評(píng)分總體上得到了改善[18]。Salama等在BMSC治療肝硬化時(shí)，向患者輸注5×107個(gè)BMSC，治療前后患者肝功能指標(biāo)有明顯改善，54%患者肝酶活性達(dá)到正常標(biāo)準(zhǔn)，肝臟合成功能接近正常[19]。

4 中醫(yī)認(rèn)識(shí)

傳統(tǒng)中醫(yī)沒(méi)有“肝硬化”相關(guān)表述，因其常有黃疸、脅肋脹痛有包塊，伴有腹部膨隆等主要臨床表現(xiàn)，故肝硬化應(yīng)歸屬于中醫(yī)的“脅痛”“積聚”“黃疸”“鼓脹”等癥[20]。《靈樞·百病始生》中說(shuō)到;寒氣入侵人體是人體疾病積累的開(kāi)始?！夺t(yī)宗必讀》云：“積之成者，正氣虧虛而后邪氣踞之”，正氣存內(nèi)，邪不可干。病因病機(jī)多是正氣虛損，邪氣入侵，虛邪賊風(fēng)如“六淫”太過(guò)或“七情”不適等乘虛而入，氣虛邪戀，病變?nèi)站?，最終發(fā)展為積聚?！峨s病源流犀燭·肝病源流》中同樣指出，生氣，焦慮是導(dǎo)致肝火旺盛的主要原因。此外，喝酒過(guò)量，也會(huì)動(dòng)肝火?！蹲C治要訣》說(shuō)到：嗜酒成癮，則導(dǎo)致腹獨(dú)積塊，長(zhǎng)期如此，人將面黃肌瘦，失去活力，同時(shí)全身腫脹?！吨T病源候論·積聚病諸候》中說(shuō)到;人體器臟在初次經(jīng)受風(fēng)寒疾病時(shí)，并不會(huì)造成嚴(yán)重后果，但長(zhǎng)期積累不除，便會(huì)留下隱患。就治療法則而言，在扶正驅(qū)邪的同時(shí)也應(yīng)活血化瘀?！端貑?wèn)·至真要大論篇》在治療選擇上提出了“結(jié)者散之，留者攻之”的理論。中醫(yī)認(rèn)為肝硬化的主要病機(jī)為脾虛濕停、肝郁血虛，以“化瘀”和“補(bǔ)虛”為總體治療原則。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)對(duì)慢性肝病的診治有獨(dú)特的見(jiàn)解，中西醫(yī)結(jié)合的臨床實(shí)踐能收到很好的療效。中醫(yī)理論對(duì)慢性肝病的診治有獨(dú)特的見(jiàn)解，《肝硬化腹水的中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)》中肝硬化分為五個(gè)中醫(yī)證型：氣虛血瘀證;氣滯濕阻證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、脾腎陽(yáng)虛證、肝腎陰虛證。中醫(yī)治療肝硬化的效果顯著，理論成熟，運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合治療肝硬化往往能收到較好的效果[21]。

5 中藥的治療

中醫(yī)診療疾病有其獨(dú)特辨證眼光和治療經(jīng)驗(yàn)，對(duì)肝硬化治療有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)有的臨床研究數(shù)據(jù)顯示桃仁、川芎、柴胡、丹參、三七、赤芍、當(dāng)歸、紅花、蟲草、鱉甲、防己等中藥在肝病治療中有抗纖維化作用。臨床常用的水蛭桃仁湯、復(fù)方鱉甲軟肝方、軟肝沖劑、丹芍化纖膠囊、抗纖軟肝顆粒、靈貓方等復(fù)方制劑用于肝硬化的治療能夠取得較滿意的療效。目前扶正化瘀膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片、安洛化纖丸已獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，成為中藥抗纖維化制劑[22]。扶正化瘀膠囊的主要由制五味子、絞股藍(lán)、松花粉、桃仁、蟲草菌絲、丹參共6味藥組成，總體功效活血祛瘀、益精養(yǎng)肝。研究表明其可改善肝組織微循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫功能，促進(jìn)肝硬化患者肝功能和血清學(xué)指標(biāo)正?；?。白藜蘆醇是一種非黃酮多酚類天然化合物，具有抑炎、抗癌、抗衰老、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等功用，研究表明其可用于緩解糖尿病和動(dòng)脈硬化和肝硬化等疾病的進(jìn)展[23]。研究表明，白藜蘆醇可以通過(guò)改變脂肪代謝、誘導(dǎo)細(xì)胞自噬、改善肝組織微循環(huán)、抑制炎癥反應(yīng)來(lái)抑制和緩解肝病進(jìn)展。相關(guān)研究表明，BMSC移植與中藥濟(jì)生腎氣湯的聯(lián)合使用可以有效的改善肝硬化大鼠模型的T淋巴細(xì)胞亞群等相關(guān)免疫功能指標(biāo)，與單純使用BMSC移植組治療組相比，效果更加明顯，結(jié)果表明中藥濟(jì)生腎氣湯聯(lián)合BMSC移植對(duì)移植受體的免疫功能具有更多的優(yōu)勢(shì)，中藥對(duì)細(xì)胞移植在肝臟中的定植以及相關(guān)活性的激活起著正向作用，可以促進(jìn)干細(xì)胞增殖，從而進(jìn)一步增強(qiáng)移植的療效[24]。楊麗華在治療肝硬化模型鼠的實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)采用丹參酮IIA聯(lián)合人臍帶MSC移植優(yōu)于尾靜脈途徑細(xì)胞移植組，前者的人源性白蛋白和細(xì)胞角蛋白-18的表達(dá)更高，說(shuō)明丹參酮IIA與人臍帶MSC移植有協(xié)同療效，能夠?qū)Ω喂δ艿幕謴?fù)起增效作用[25]。但文中未明確丹參酮IIA參與MSC治療的具體機(jī)制，是否丹參酮IIA能直接誘導(dǎo)人臍帶MSC向肝樣細(xì)胞分化的研究，仍需進(jìn)一步探索。周曉玲等采用人臍血間MSC結(jié)合補(bǔ)益腎氣利濕法，治療輕癥的肝硬化患者，研究發(fā)現(xiàn)配合中藥治療患者療效優(yōu)于單純干細(xì)胞移植治療組，肝功能、紅細(xì)胞免疫、纖維化和炎癥指標(biāo)均不同程度下降。中藥與MSC聯(lián)合治療后，受損紅細(xì)胞得到修復(fù)。細(xì)胞膜上C3b受體能夠正常發(fā)揮作用，清除免疫復(fù)合物能力明顯改善[26]。

6 討論

肝硬化是常見(jiàn)的慢性進(jìn)行性肝病，目前的臨床治療方法只能延緩疾病進(jìn)程，一旦疾病進(jìn)入失代償期，肝移植治療是唯一確證有效的治療方法。然而，目前全世界肝移植患者的需求量與捐贈(zèng)者所提供供體數(shù)量差別巨大，正是由于肝硬化患者數(shù)量巨大，且預(yù)后不良，導(dǎo)致肝臟移植產(chǎn)生了巨大需求量，肝源的短缺無(wú)法解決這一關(guān)系民生的問(wèn)題。對(duì)于急慢性肝功能損傷的治療的急需更新，尋找替代器官移植的療法迫在眉睫。近年來(lái)對(duì)于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的研究日趨增加，由于MSC相對(duì)于肝移植來(lái)源充足、易于獲得、低免疫源性、增殖能力強(qiáng)，且多數(shù)研究證實(shí)其治療急慢性肝功能損傷有顯著療效，因而有潛力成為替代肝移植治療的療法。BMSC作為一種新型治療，其移植所用細(xì)胞量、提高歸巢率和定向分化尚未在業(yè)界達(dá)成共識(shí)，多數(shù)研究也一致致力于對(duì)相關(guān)問(wèn)題的解決方案。本文通過(guò)綜述BMSC治療肝硬化相關(guān)疾病的臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，探討B(tài)MSC作為替代肝移植治療發(fā)揮作用的機(jī)制、可采取的移植途徑和最佳細(xì)胞移植數(shù)量，為今后BMSC移植研究提供理論依據(jù)和研究思路，為BMSC應(yīng)用于臨床提供更多證據(jù)支持。

良好的肝臟內(nèi)環(huán)境及干細(xì)胞移植數(shù)量是保證干細(xì)胞移植成功的關(guān)鍵，除此之外，中醫(yī)因?yàn)槠鋵?duì)待疾病有獨(dú)到的見(jiàn)解和中藥歸經(jīng)、推動(dòng)氣血津液運(yùn)行有潛在的靶向功能，特別是補(bǔ)腎和活血化瘀法治療肝硬化。目前中醫(yī)藥聯(lián)合干細(xì)胞移植的臨床研究越來(lái)越多，中醫(yī)藥提高移植成功率和改善肝功能的案例越來(lái)越豐富，中藥及其有效成分直接或間接參與對(duì)移植細(xì)胞的調(diào)控也研究得日趨深入，其發(fā)揮作用的機(jī)制和最佳劑量也會(huì)日漸明確。中醫(yī)藥治療疾病不拘泥于一方面，多管齊下、靶向廣泛，能從多角度直接修復(fù)肝損傷或間接通過(guò)促進(jìn)BMSC功能或調(diào)節(jié)移植細(xì)胞定植和免疫系統(tǒng)，從而提高肝功能的恢復(fù)，因而中醫(yī)藥聯(lián)合干細(xì)胞移植在治療肝臟疾病會(huì)有更廣闊的發(fā)展前景。

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作者簡(jiǎn)介：朱小杰（1991—），男，漢族，河南鄭州人，碩士研究生，研究方向：肝膽疾病，腸癌，甲狀腺疾病的治療及研究。

*通訊作者：黃建平（1960—），男，漢族，上海人，碩士研究生，主任醫(yī)師，研究方向：外科結(jié)直腸，肝膽。