腫瘤直徑>1 cm甲狀腺乳頭狀癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律及危險(xiǎn)因素分析

李小磊，莊大勇，賀青卿，周鵬，岳濤，鄭魯明，范子義，于芳

甲狀腺癌約占內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤的90%，占人類惡性腫瘤的3.1%[1]。近年來，甲狀腺癌已成為發(fā)病率增長最快的實(shí)體腫瘤，中國癌癥登記中心統(tǒng)計(jì)2015年中國甲狀腺癌新發(fā)90 000例，死亡6 800例[2]。其中，甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)是其最主要的病理類型，約占89.9%，早期PTC即可發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[3]。頸部淋巴結(jié)清掃是其主要的治愈性治療手段。由于目前對(duì)于腫瘤直徑>1 cm PTC的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律認(rèn)識(shí)不充分，致使頸部淋巴結(jié)清掃的范圍存在較大爭議。分析既往患者的臨床資料，規(guī)范和優(yōu)化手術(shù)清掃范圍，對(duì)降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、改善患者預(yù)后有重要意義。本研究通過回顧性分析我院過去20年間行甲狀腺全切+頸部中央?yún)^(qū)和側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃的685例腫瘤直徑>1 cm的PTC患者的臨床資料，歸納其頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律，分析其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素，為規(guī)范手術(shù)清掃范圍提供臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取1998年3月至2018年4月在解放軍第960醫(yī)院甲狀腺乳腺外科收治的685例患者，均經(jīng)病理診斷為PTC，腫瘤直徑>1 cm，均于我院初次行甲狀腺全切+頸部中央?yún)^(qū)和側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃手術(shù)。685例患者中男163例(23.8%)，女522例(76.2%)；年齡10～77(44.9±12.3)歲。本研究通過我院倫理委員會(huì)的審批。

1.2 手術(shù)方式 685例患者中行開放甲狀腺切除手術(shù)582例：采取傳統(tǒng)手術(shù)方法進(jìn)行，在頸部沿皮紋取長弧形、或大L型或倒Y型手術(shù)切口。行達(dá)芬奇甲狀腺切除手術(shù)103例：術(shù)前1 d，在超聲引導(dǎo)下于甲狀腺內(nèi)注射納米炭。氣管插管全身麻醉后，采用雙側(cè)腋窩乳暈入路(BABA)建立皮下隧道，置入Trocar，接鏡頭臂及3個(gè)機(jī)械手臂，切開白線，顯露氣管，離斷峽部，離斷上下極血管，注意保護(hù)甲狀旁腺和喉返神經(jīng)，切除甲狀腺，用標(biāo)本袋取出，送術(shù)中快速冰凍病理，根據(jù)病理結(jié)果決定是否行甲狀腺全切及淋巴結(jié)清掃范圍。用3 000 ml蒸餾水反復(fù)沖洗，徹底止血，將兩根負(fù)壓引流管分別放置于甲狀腺床和側(cè)區(qū)，從左乳暈切口和右腋窩切口引出固定。具體手術(shù)操作步驟見參考文獻(xiàn)[4-5]。手術(shù)由取得達(dá)芬奇手術(shù)資質(zhì)的同一位醫(yī)生完成。

1.3 手術(shù)范圍 術(shù)中根據(jù)快速冰凍病理結(jié)果決定手術(shù)范圍。本研究中所有患者均行甲狀腺全切除。淋巴結(jié)清掃范圍：①雙側(cè)及峽部甲狀腺癌患者行雙側(cè)中央?yún)^(qū)(Ⅵ)淋巴結(jié)清掃；②術(shù)前B超提示頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)提示可疑陽性癌細(xì)胞，則行患側(cè)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；③術(shù)中快速冰凍病理結(jié)果提示中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行患側(cè)預(yù)防性Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；④如Ⅴ區(qū)懷疑有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則行Ⅴ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。本研究中所有患者均行Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生情況 共有197例術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥。其中16例(2.34%)術(shù)后出血，需要手術(shù)止血；19例(2.78%)出現(xiàn)乳糜漏；148例(21.6%)患者術(shù)后出現(xiàn)低鈣血癥或暫時(shí)性甲狀旁腺功能減退；14例(2.04%)出現(xiàn)暫時(shí)性喉返神經(jīng)損傷，無患者出現(xiàn)永久性甲狀旁腺功能減退或永久性喉返神經(jīng)損傷。1例患者因腫瘤侵犯環(huán)狀軟骨和氣管行全喉切除術(shù)。

2.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況 共有542例出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，總轉(zhuǎn)移率79.1%。其中，490例出現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率71.5%；378例患者出現(xiàn)側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率55.2%。在中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移的490例患者中，有326例出現(xiàn)側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，占66.5%。在未發(fā)生中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移的195例患者中，有52例出現(xiàn)側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，即為“跳躍性”轉(zhuǎn)移，占26.7%。

2.3 頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素分析 男性、年齡<55歲、腫瘤大、多灶性、包膜侵犯、不合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的PTC患者有更高的頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而是否合并橋本甲狀腺炎或甲狀腺腺瘤患者的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。將以上6個(gè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)納入Logistic多因素回歸模型，結(jié)果顯示年齡<55歲、男性、雙側(cè)性、有包膜侵犯是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表1 不同臨床特征PTC患者的頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比較

表2 頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析

2.4 頸部側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素分析 腫瘤直徑越大、多灶、雙側(cè)腫瘤、包膜侵犯、不合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的PTC患者有更高的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而不同性別、年齡、是否合并橋本甲狀腺炎、是否合并甲狀腺腺瘤患者的側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。將上述5個(gè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)納入Logistic多因素回歸模型，結(jié)果顯示侵犯包膜、不合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫是影響側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4)。

表3 不同臨床特征PTC患者的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比較

表4 頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析

3 討論

近些年來，甲狀腺癌的發(fā)病率呈快速上升趨勢，引起人們的極大關(guān)注。乳頭狀癌是最常見的病理類型，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移出現(xiàn)早，30%～80%的PTC患者在確診時(shí)即出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是患者復(fù)發(fā)率增高和存活率下降的危險(xiǎn)因素。手術(shù)是治療甲狀腺癌的根本方法，規(guī)范的手術(shù)方式和徹底的淋巴結(jié)清掃是目前公認(rèn)的治療策略。因此，深入研究PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律和危險(xiǎn)因素對(duì)指導(dǎo)和規(guī)范甲狀腺癌手術(shù)范圍具有重要意義。

目前，PTC的規(guī)范手術(shù)方法為甲狀腺切除+預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃已達(dá)成共識(shí)并在全國范圍內(nèi)推廣[6]。對(duì)于腫瘤直徑>1 cm的PTC，多個(gè)指南指出，應(yīng)僅在有側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移指征時(shí)才進(jìn)行治療性側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃，不建議行預(yù)防性側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃[7-8]，但是該推薦仍存在較大爭議。部分研究認(rèn)為，對(duì)臨床無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(cN0期)的PTC患者來說，在規(guī)范行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的基礎(chǔ)上，對(duì)腫瘤直徑>1 cm的患者應(yīng)積極行預(yù)防性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃，以提高隱匿性轉(zhuǎn)移灶的檢出率，并于術(shù)后給予131Ⅰ治療，以降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)幾率[9-10]。

本研究對(duì)我科既往20年初次手術(shù)治療的685例腫瘤直徑>1 cm的PTC患者資料進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，這些患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)79.1%，其中中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為71.5%。說明對(duì)于腫瘤直徑>1 cm的PTC應(yīng)常規(guī)行規(guī)范的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，此結(jié)果再次證實(shí)國內(nèi)指南要求行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的必要性。而2015年美國甲狀腺協(xié)會(huì)(ATA)發(fā)布指南，對(duì)T1～T2期(腫瘤直徑≤4 cm)、非侵襲性、cN0期的PTC，僅行甲狀腺切除即可，而不行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃；對(duì)T3～T4期(腫瘤直徑>4 cm)的PTC才行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃[8,11]。遵照該指南，將會(huì)有71.5%的T1～T2期患者因未行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃而可能術(shù)后復(fù)發(fā)，甚至行二次手術(shù)。

本研究發(fā)現(xiàn)男性、年齡<55歲、腫瘤直徑>2 cm、多灶、雙側(cè)腫瘤、侵犯包膜、不合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的PTC患者有更高的頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(P<0.05)。多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡<55歲、男性、雙側(cè)腫瘤、侵犯包膜是影響中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往研究表明，年齡越小患者的頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高；年齡≤45歲是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因子[12-14]。在第八版美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)甲狀腺癌的TNM分期中[15]，將年齡切點(diǎn)上調(diào)至55歲，本研究也以55歲作為分界點(diǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)<55歲患者的頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，與之前的研究一致。雖然PTC以女性多見，但男性的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，與既往研究結(jié)論一致[16]。PTC轉(zhuǎn)移與腫瘤直徑關(guān)系密切，本研究中腫瘤直徑>1 cm PTC患者的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，且腫瘤直徑>4 cm的PTC患者較少，可能無法完全真實(shí)反映腫瘤直徑>1 cm PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤直徑之間的關(guān)系。是否侵犯包膜是評(píng)估PTC進(jìn)展和術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的重要參數(shù)。ATA指南僅建議對(duì)腫瘤直徑>4 cm或有包膜侵犯的PTC行中央?yún)^(qū)清掃，充分強(qiáng)調(diào)包膜侵犯的重要指導(dǎo)意義。本研究也發(fā)現(xiàn)包膜侵犯是中央?yún)^(qū)和側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因子。大多數(shù)PTC有多灶性，本研究中多灶癌占55.4%，因所有患者均行甲狀腺全切術(shù)，所以多灶癌檢出率會(huì)更高些，多灶癌和雙側(cè)癌的頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高。總之，對(duì)于腫瘤直徑>1 cm的PTC患者應(yīng)常規(guī)行規(guī)范的頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。

在本研究中，685例腫瘤直徑>1 cm PTC患者的側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為55.2%；在有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率升高至66.5%。張潤方等[9]發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑>1 cm PTC患者的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為61.9%，顯著高于甲狀腺微小乳頭狀癌，與本研究結(jié)果一致。這些結(jié)果均表明腫瘤直徑>1 cm PTC的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高。本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑越大、多灶、雙側(cè)腫瘤、包膜侵犯、不合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫PTC的頸部側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析發(fā)現(xiàn)，侵犯包膜、不合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫是影響側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？傊?，應(yīng)對(duì)腫瘤直徑>1 cm，尤其是多灶癌、雙側(cè)腫瘤、侵犯包膜、不合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、中央?yún)^(qū)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者常規(guī)行預(yù)防性側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃，減少術(shù)后局部復(fù)發(fā)。但需要指出的是，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃存在一定的手術(shù)難點(diǎn)，適當(dāng)擴(kuò)大手術(shù)范圍要建立在較高超的手術(shù)技巧和豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，在保證手術(shù)效果的情況下，盡可能降低手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生，同時(shí)避免因清掃范圍不徹底造成的二次手術(shù)。

綜上所述，對(duì)于腫瘤直徑>1 cm的PTC患者，其頸部中央?yún)^(qū)和側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，應(yīng)在常規(guī)進(jìn)行規(guī)范的治療性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的同時(shí)，積極行預(yù)防性側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃，尤其是對(duì)于侵犯包膜、多灶癌、雙側(cè)腫瘤、不合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的患者，以全面評(píng)估患者的疾病進(jìn)展情況，指導(dǎo)術(shù)后131Ⅰ治療，減少術(shù)后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，減少二次手術(shù)率，改善患者生存率。