酪酸梭菌治療對(duì)抗生素相關(guān)性腹瀉患兒免疫功能和炎癥因子的影響

鐘曉波 江進(jìn)平 袁天明

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院新生兒科，杭州 310000)

抗生素相關(guān)性腹瀉是兒科高發(fā)病癥，是指患兒在應(yīng)用抗生素后其機(jī)體腸道菌群發(fā)生紊亂，出現(xiàn)與抗生素相關(guān)的腹瀉癥狀[1，2]。近年來，隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，直接導(dǎo)致抗生素相關(guān)性腹瀉發(fā)生率增高，嚴(yán)重影響患兒身心健康，目前治療方法主要為微生物制劑治療，可改善患兒腸道菌群紊亂[3]。酪酸梭菌二聯(lián)活菌散作為益生菌可用于抗生素相關(guān)性腹瀉治療。本研究對(duì)酪酸梭菌二聯(lián)活菌散對(duì)抗生素相關(guān)性腹瀉患兒免疫功能、炎癥因子的影響及用藥安全性進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對(duì)象 選取2017年2月～2019年2月我院收治的120例抗生素相關(guān)性腹瀉新生兒，使用最多的前3種抗生素為頭孢他啶[100 mg/(kg·d)]、阿莫西林克拉維酸鉀[100 mg/(kg·d)]、美羅培南[20 mg/(kg·d)]，患兒均出瀉癥狀，且急性腹瀉次數(shù)在每天3次及以上，伴有血便、水樣便、黏液膿血便等大便性狀改變癥狀，同時(shí)可合并出現(xiàn)：①發(fā)熱≥37.5℃；②周圍血白細(xì)胞升高；③腹痛、腹脹、惡心、嘔吐；④水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂?；純悍霞?xì)菌毒素測定、大便涂片有菌群失調(diào)或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)有意義優(yōu)勢菌、情況允許時(shí)作纖維結(jié)腸鏡發(fā)現(xiàn)腸壁出血或水腫中的任意一項(xiàng)即可確診。隨機(jī)分為對(duì)照組(60例)及實(shí)驗(yàn)組(60例)，對(duì)照組男性32例、女性28例，日齡2～36 d，平均日齡 (25.0±11.0) d，腹瀉次數(shù)3～6次，平均腹瀉次數(shù) (4.0±2.0) 次，基礎(chǔ)疾病：敗血癥27例、黃疸20例、肺炎13例，行常規(guī)支持治療。實(shí)驗(yàn)組男性33例、女性27例，日齡2～38 d，平均日齡 (26.0±12.0) d，腹瀉次數(shù)3～7次，平均腹瀉次數(shù) (4.5±2.5) 次，基礎(chǔ)疾?。簲⊙Y28例、黃疸21例、肺炎11例，在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合酪酸梭菌二聯(lián)活菌散治療。參與本研究的患兒家屬知情同意，且經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.1.2藥物與試劑 蒙脫石散購自博福-益普生(天津)制藥有限公司，酪酸梭菌二聯(lián)活菌散購自山東科興生物制品有限公司，CD3+、CD4+、CD8+檢測試劑盒(批號(hào)：11040712)購自北京同生時(shí)代生物技術(shù)有限公司，ELISA試劑盒(批號(hào)：E14052305)購自上海拜沃生物科技有限公司。

1.2方法

1.2.1給藥方案 對(duì)照組中患兒行常規(guī)支持治療，包括抗感染、止瀉、抗炎、營養(yǎng)支持等，并口服給予蒙脫石散,3次/d。實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合給予酪酸梭菌二聯(lián)活菌散500 mg/次，口服，2次/d；兩組患兒皆持續(xù)治療1周[4-6]。

1.2.2治療前后患者免疫功能與炎癥因子水平檢測 流式細(xì)胞儀檢測患兒CD3+、CD4+、CD8+水平變化，檢測細(xì)胞分化抗原CD3+CD4+CD8+水平。取患兒清晨空腹靜脈血3 ml，分離血清后ELISA法檢測IL-8、IL-12與超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平變化[7]。

1.2.3判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者臨床一般資料，包括性別、日齡及患兒基礎(chǔ)疾病等。對(duì)比兩組患兒用藥前后免疫功能及炎癥因子改善情況，包括CD3+、CD4+、CD8+及IL-8、IL-12與hs-CRP水平變化。

觀察兩組患兒治療效果，將其分為顯效、有效、無效；顯效為患兒72 h內(nèi)腹瀉、稀便等臨床不良癥狀皆消除，大便次數(shù)恢復(fù)正常；有效為患兒治療72 h不良癥狀有改善，且大便次數(shù)明顯減少；無效為患兒治療后不良癥狀與大便次數(shù)改善效果欠佳或無改善；總治療有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100.0%[8，9]。

統(tǒng)計(jì)兩組患者采用不同用藥方式治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、便秘、輕度皮疹等。

2 結(jié)果

2.1患者臨床一般資料比較 兩組患兒性別、日齡、基礎(chǔ)疾病及其腹瀉次數(shù)等臨床一般資料相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2兩組患兒臨床治療效果 實(shí)驗(yàn)組患兒治療后總有效率為95.0%，與對(duì)照組患兒治療總有效率(83.3%)相比提高(P<0.05)。

2.3兩組患兒治療前后免疫功能改善 患兒治療前各項(xiàng)免疫功能指標(biāo)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但治療后患兒免疫功能改善，其中實(shí)驗(yàn)組患兒CD3+、CD4+水平均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

2.4兩組患兒用藥前后炎癥因子水平比較 治療前炎癥因子水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，用藥后患兒炎癥因子水平得到控制，且實(shí)驗(yàn)組患兒IL-8、hs-CRP指標(biāo)水平比對(duì)照組降低，IL-12水平則高于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

2.5兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況 對(duì)照組患者用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率為18.3%，比實(shí)驗(yàn)組患兒(5.0%)明顯升高(P<0.05)，見表4。

表1 患者臨床一般資料比較

表2 治療前后免疫功能改善情況

表3 用藥前后炎癥因子水平比較

表4 患者治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況(n=60)

3 討論

抗生素相關(guān)性腹瀉在新生兒中的發(fā)病率約為15%～39%，臨床多表現(xiàn)為患兒應(yīng)用抗生素治療72 h 后出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、惡心等癥狀，1 d內(nèi)腹瀉次數(shù)可達(dá)3次及以上[10]。其發(fā)生一方面是由于新生兒免疫功能欠佳，且腸道菌群平衡較弱，抗生素的應(yīng)用會(huì)進(jìn)一步促使其腸道菌群紊亂，生理功能受損，當(dāng)未經(jīng)發(fā)酵的多糖不被吸收時(shí)，滯留腸道并引發(fā)滲透性腹瀉；另一方面是由于抗生素一定程度上損傷患兒腸黏膜形成損傷，使其腸上皮纖毛萎縮減少及細(xì)胞內(nèi)酶活性降低，導(dǎo)致患兒吸收障礙性腹瀉[11]。

抗生素相關(guān)性腹瀉的發(fā)生與患兒機(jī)體腸道菌群紊亂關(guān)系密切，患兒在發(fā)生腹瀉后，會(huì)激活全身炎癥反應(yīng)，并大量分泌hs-CRP，而IL-8、IL-12作為重要炎癥因子，可誘導(dǎo)其他炎癥介質(zhì)分泌，從而提高腸黏膜炎癥反應(yīng)程度。因而在對(duì)患兒展開止瀉、抗炎、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，還需對(duì)患兒的腸道菌群紊亂情況進(jìn)行有效改善。益生菌是臨床上廣泛使用的藥物，其通過增加患兒腸道內(nèi)益生菌可促進(jìn)微生物種群正?；顒?dòng)，并抑制多種致病菌生長，對(duì)腸道微生態(tài)平衡進(jìn)行調(diào)整與維持，最終改善患兒腸道功能。蒙脫石散多用于急、慢性腹瀉，可抑制固定消化道內(nèi)病菌、病毒，覆蓋消化道黏膜，通過與黏液糖蛋白結(jié)合修復(fù)黏膜屏障；但用藥過程中易因過量服用而出現(xiàn)便秘[12]。

酪酸梭菌二聯(lián)活菌散是目前臨床中應(yīng)用最為廣泛的益生菌，可明顯降低患兒每天大便次數(shù)，改善腸道菌群紊亂。作為微生態(tài)制劑，其包括酪酸梭菌與雙歧桿菌2種活菌粉，不僅能夠?qū)純簷C(jī)體內(nèi)正常菌群進(jìn)行扶植，對(duì)腸道菌群紊亂情況進(jìn)行修復(fù)，且能夠加速機(jī)體中毒素、致病菌的排除，改善患兒臨床不良癥狀[13]。辛靜等[14]研究認(rèn)為，將酪酸梭菌與致病菌共培養(yǎng)時(shí)，可抑制沙門氏菌、金黃色葡萄球菌等致病菌生長，并促進(jìn)以糞腸鏈球菌及雙歧桿菌為主的腸道益生菌生長。酪酸梭菌所分解的小分子低聚糖則能促進(jìn)腸道菌群平衡的快速恢復(fù)，主要代謝物丁酸則能對(duì)受損的腸黏膜組織進(jìn)行修復(fù)，同時(shí)在調(diào)節(jié)患兒基因表達(dá)的同時(shí)抑制TNF-α產(chǎn)生與NF-κB細(xì)胞通路而控制炎癥反應(yīng)。

本研究對(duì)抗生素相關(guān)性腹瀉患兒在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予酪酸梭菌治療，臨床治療效果明顯提高，患兒治療后以惡心嘔吐、便秘、輕度皮疹等為主的不良反應(yīng)發(fā)生率降低，且實(shí)驗(yàn)組患兒CD3+、CD4+水平均高于對(duì)照組，CD8+水平則低于對(duì)照組，表明酪酸梭菌二聯(lián)活菌散的應(yīng)用可調(diào)節(jié)患兒免疫功能與炎癥因子分泌，可能由于該藥物可有效補(bǔ)充患兒機(jī)體正常菌群，最大程度上抑制有害菌群的生長繁殖，尤其對(duì)于維持患兒機(jī)體腸道菌群的穩(wěn)定性起積極作用[15]。同時(shí)酪酸梭菌可有效增加神經(jīng)肽Y水平，抑制腸黏膜5-羥色胺與血漿血管活性肽產(chǎn)生，減少患兒腹瀉發(fā)生，改善臨床不良癥狀，與白進(jìn)等[16]研究結(jié)果一致，表明該藥物的臨床治療效果理想。

綜上所述，對(duì)抗生素相關(guān)性腹瀉患兒給予酪酸梭菌二聯(lián)活菌散治療，臨床效果理想，可改善患兒免疫功能與炎癥因子分泌，并降低不良反應(yīng)發(fā)生率，確保其用藥安全性，可分泌廣泛應(yīng)用于臨床治療。