聚集誘導(dǎo)發(fā)光材料在藥物遞送與疾病治療中的研究進展

張玉權(quán)，郭帥，翁郁華，楊勇飛，黃淵余

（北京理工大學(xué)生命學(xué)院，前沿交叉科學(xué)研究院，醫(yī)工融合研究院，分子醫(yī)學(xué)與生物診療重點實驗室，北京100081）

引 言

隨著納米技術(shù)的不斷發(fā)展，納米藥物載體在人類疾病治療領(lǐng)域發(fā)揮了重要的作用。納米藥物遞送 系 統(tǒng)(nanotechnology?based drug delivery system,NDDS)是將藥物裝載于納米顆粒內(nèi)部或者修飾在其表面，再通過靶向分子與靶細胞表面受體特異結(jié)合富集到靶組織、靶細胞，實現(xiàn)安全有效的藥物遞送。目前，納米藥物遞送系統(tǒng)主要有脂質(zhì)體、聚合物納米顆粒、膠束、無機納米顆粒（介孔二氧化硅等）、細胞外囊泡或外泌體等。與傳統(tǒng)藥物(劑量大、水溶性差、療效小、毒副作用高)相比，納米藥物載體因具有能夠增加生物質(zhì)膜的通透性、保持藥物濃度的穩(wěn)定、選擇性的釋放藥物、自發(fā)的進行降解等優(yōu)勢[1?2]，表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。

癌癥是一種嚴重危害人類健康的疾病[3?4]，2017年，由癌癥造成的死亡人數(shù)遠遠超過人類免疫缺陷病毒/獲得性免疫缺陷綜合癥、結(jié)核病或瘧疾等傳染病造成的死亡人數(shù)[5]。2018 年，據(jù)GLOBOCAN 估計，全球有1810萬人患有癌癥，960萬人死于癌癥[6]。癌癥治療是一項對全社會影響很大的全球性難題。在這一過程中，癌癥的診斷顯得尤為重要。到目前為止，已經(jīng)開發(fā)出各種用于癌癥診斷的成像技術(shù)，包括熒光成像、光聲成像(photoacoustic imaging,PAI)、計算機斷層掃描(computer tomography,CT)、磁共振成像(magnetic resonance,MRI)和正電子發(fā)射斷層掃描(polyethylene terephthalate,PET)[7?11]。

熒光成像技術(shù)因具有靈敏度高、選擇性好等優(yōu)點，廣泛應(yīng)用于生命科學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[12]。在藥物遞送過程中，為能更好地監(jiān)測與控制藥物在時間和空間上的釋放，常引進具有高靈敏度、高時空分辨率的外源造影劑。有機熒光材料是生物研究中最常用的熒光納米材料之一。與其他熒光材料相比，有機材料具有高亮度、良好的生物相容性、生物降解性等優(yōu)勢，廣泛應(yīng)用于生物成像。然而，由于剛性平面發(fā)色團的π?π 堆積，傳統(tǒng)的有機熒光材料在聚集態(tài)或高濃度下會發(fā)生熒光淬滅，這種現(xiàn)象被稱為聚集導(dǎo)致淬滅(aggregation caused quenching,ACQ)[13?14]。ACQ 效應(yīng)的存在，嚴重限制了有機熒光材料在成像中的應(yīng)用。特別是疏水性的有機熒光材料在細胞微環(huán)境中會自發(fā)形成聚集體，產(chǎn)生明顯的自淬滅現(xiàn)象，而在較低濃度下使用時，又會發(fā)生光漂白、靈敏性差等問題[15?16]。

2001 年，Luo 等[17]發(fā)現(xiàn)了一種特殊的熒光素，在稀溶液狀態(tài)下顯示微弱熒光甚至不發(fā)光，但是在形成聚集體后顯示出明亮的熒光，這種現(xiàn)象稱之為聚集 誘 導(dǎo) 發(fā) 光(aggregation?induced emission, AIE)現(xiàn)象。具有聚集誘導(dǎo)發(fā)光特性的熒光素為克服ACQ效應(yīng)提供了一種合適的選擇。與傳統(tǒng)的ACQ 熒光團相比，聚集誘導(dǎo)發(fā)光熒光素(AIEgen)具有聚集態(tài)發(fā)射效率高、斯托克斯位移大、光穩(wěn)定性好、背景噪聲低和生物可視化能力強等獨特優(yōu)勢[18?20]。目前關(guān)于聚集誘導(dǎo)發(fā)光機理中研究最全面、適用范圍最廣的是分子內(nèi)運動受限機理[21?22]。在溶液中，AIEgen分子中芳香族取代基等運動單元的自由旋轉(zhuǎn)或振動消耗了激發(fā)態(tài)能量，導(dǎo)致非輻射衰變，從而導(dǎo)致熒光微弱甚至消失；相反，在聚集狀態(tài)下，由于空間的限制，分子間進行緊密堆積，分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到阻礙，這使得非輻射衰變渠道被抑制，從而使AIEgen分子發(fā)出明亮熒光。

本文總結(jié)了近年來基于AIEgen 的藥物遞送系統(tǒng)在可視化藥物遞送方面取得的進展，介紹了抗癌藥物及基因藥物的遞送。同時還介紹了AIEgen 在可視化光動力和光熱治療方面的應(yīng)用。

1 基于AIEgen的藥物遞送系統(tǒng)

由于AIEgen 具有低背景、高亮度、高光穩(wěn)定性的特點，將AIEgen 和藥物遞送系統(tǒng)相結(jié)合，賦予了納米藥物載體自身可發(fā)光能力，有利于藥物遞送過程的監(jiān)測[23?25]。本文主要從AIEgen 和不同納米藥物載體結(jié)合方面對藥物遞送系統(tǒng)進行綜述。

1.1 小分子AIEgen藥物遞送系統(tǒng)

AIEgen 分子本身為疏水型，可通過與疏水藥物之間的相互作用來遞送藥物。Xue 等[26]報道了具有聚集誘導(dǎo)發(fā)光特性的四苯乙烯(tetraphenylethylene,TPE)納米顆粒通過靜電作用負載抗癌藥物阿霉素(doxorubicin, DOX)，組成自發(fā)光藥物輸送系統(tǒng)。由于該納米顆粒及其成分具有不同的顏色，通過監(jiān)測這些顏色的轉(zhuǎn)變，可以確定觀察藥物的釋放過程。除此之外，AIEgen 可與藥物通過化學(xué)鍵連接構(gòu)成響應(yīng)性藥物輸送系統(tǒng)。Gao 等[27]報道了一種對H2O2響應(yīng)的藥物輸送系統(tǒng)(ABD)。該系統(tǒng)由TPE、BBE(benzyl?boronic ester)和DOX 組成，并對細胞內(nèi)活性氧(reactive oxygen species, ROS)之一的過氧化氫(H2O2)敏感。由于熒光共振能量轉(zhuǎn)移(fluorescent resonance energy transfer,FRET)效應(yīng)，TPE 和DOX 自身熒光很微弱。但是，在H2O2作用后，體系分解導(dǎo)致TPE 和DOX 釋放(圖1[27])。因此DOX 進入細胞核顯示紅色熒光，同時TPE 分子聚集發(fā)出藍色熒光，實現(xiàn)了藥物釋放監(jiān)測與細胞成像。另外，AIEgen 可與長烷基鏈連接并自組裝形成納米顆粒。Kim 等[28]報道了一種基于三苯基膦和長烷基鏈修飾的氰基二苯乙烯衍生物，它能夠在水介質(zhì)中自組裝形成納米顆粒并高效地將DOX 運送到線粒體。體內(nèi)外實驗表明，該納米粒子具有腫瘤識別特異性，并且可在癌細胞線粒體中聚集使細胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生顯著增加并導(dǎo)致癌細胞線粒體膜電位的降低，最終引起細胞凋亡，這揭示了AIE 探針作為成像引導(dǎo)治療以及癌細胞靶向遞送的巨大潛力。

圖1 ABD系統(tǒng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其工作機制示意圖[27]Fig.1 Chemical structure of the ABD system and the schematic illustration of its working mechanism[27]

1.2 有機-無機藥物遞送系統(tǒng)

近年來，人們致力于將AIEgen 有機染料摻雜到無機材料中，這些材料不僅擁有AIE 特性而且繼承了無機材料的優(yōu)點，表現(xiàn)出較大的比表面積、高化學(xué)穩(wěn)定性和易于表面功能化等優(yōu)勢[29?31]。AIEgen 可以通過物理摻雜和化學(xué)鍵固定到無機材料中。Li等[32]在介孔二氧化硅上接枝了TPE 分子，用于藥物遞送。在365 nm 紫外光激發(fā)下，該材料發(fā)出藍色熒光。負載布洛芬(ibuprofen,IBU)藥物后，材料的熒光強度進一步增強，表明該材料對藥物的負載和釋放過程具有光穩(wěn)定性。但是，該材料載藥能力仍受到一定程度的限制，他們進一步制備了一種TPE 功能化的中空介孔二氧化硅納米球[33]。所得到的核?殼結(jié)構(gòu)納米材料具有球形的形貌、較大的空穴空間和良好的介孔結(jié)構(gòu)，且具有較強的藍光發(fā)射和良好的生物相容性。該納米球?qū)OX 具有很高的載藥量，并且在中等酸性環(huán)境中能有效釋放DOX。

RNA 干擾(RNA interference, RNAi)是近年來一種新的疾病治療手段，可通過siRNA 或miRNA 特異性地識別靶基因mRNA 并使其沉默[34?35]。除了二氧化硅外，He 等[36]制備了一種核?殼納米粒子，它是通過貴金屬銀離子(Ag+)和AIEgen 之間的氧化還原反應(yīng)自組裝而成。該納米粒的殼層厚度是可以精確調(diào)節(jié)的，并且隨著殼層厚度的增加，納米粒的紅色熒光強度逐漸增強。另外，它們包覆正電荷聚烯丙基胺鹽酸鹽調(diào)節(jié)納米粒電荷，通過靜電相互作用結(jié)合帶負電荷的雙鏈siRNA[圖2(a)[37]]，用于RNAi的治療。實驗表明，該納米粒子能夠提高siRNA 的傳遞效率，為實時監(jiān)測細胞內(nèi)的行為提供一種優(yōu)越且穩(wěn)定的標記方法，并且具有良好的靶基因mRNA 沉默效果和抑制腫瘤生長的能力[圖2(b)[37]]。

圖2 負載siRNA的核?殼納米粒子示意圖(a)及腫瘤體積生長曲線(b)[37]Fig.2 Schematic diagram of nucleus?shell nanoparticles loaded with siRNA (a)and tumor volume growth curves(b) [37]

1.3 AIE聚合物藥物遞送系統(tǒng)

自發(fā)光熒光聚合物有助于藥物釋放的監(jiān)測，而且能夠估計藥物在細胞內(nèi)的釋放情況。AIEgen 小分子可以與其他分子以共聚或側(cè)鏈形式偶聯(lián)成AIE熒光聚合物，此類聚合物以分子間的親疏水作用自發(fā)組裝成納米顆粒，并且擁有AIEgen 小分子無可比擬的優(yōu)勢：多樣化的結(jié)構(gòu)、良好的生物相容性和可生物降解性[38?40]。

Wang 等[41]設(shè)計了三種D?A 型共軛聚合物用于腫瘤治療。通過改變聚合物的D?A 結(jié)構(gòu)，即改變給電子部分的結(jié)構(gòu)，聚合物的熒光顏色可以從黃色變化至深紅色。其中兩種聚合物在負載抗癌藥物紫杉醇(paclitaxel, PTX)后，不僅可以顯示出黃色或紅色熒光信號，而且相比于商業(yè)化PTX，體內(nèi)抑瘤效果提高了近兩倍。

由于腫瘤細胞所處的是酸性和氧化還原的環(huán)境，近年來，pH 響應(yīng)性和氧化還原響應(yīng)性聚合物受到了廣泛的關(guān)注。同時，為了增加腫瘤細胞對納米顆粒(nanoparticles,NPs)的攝取能力，一個途徑是將電荷轉(zhuǎn)換能力引入NPs 中[42?44]。Yu 等[45]設(shè)計了 一 種基于抗癌藥物吉西他濱(gemcitabine, GEM)偶聯(lián)PMPC?b?P(DEMA-co-SS?GEM?co?TPMA)且具有電荷轉(zhuǎn)換能力的pH 和氧化還原雙響應(yīng)聚合物膠束，用于靶向溶酶體生物成像和癌癥治療[圖3(a)[45]]。聚合物膠束在血液循環(huán)過程中可以保持穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，當(dāng)?shù)竭_腫瘤部位時，負電荷轉(zhuǎn)化為正電荷，促進細胞內(nèi)吞和腫瘤滯留[圖4(a)[45]]。另外，此聚合物具有雙光子特性，在細胞成像和深部組織成像中表現(xiàn)出良好的性能，并且在pH=5.0 時表現(xiàn)出良好的pH響應(yīng)性[圖4(b)[45]]，而在pH=6.0時表現(xiàn)出較好的穩(wěn)定性。當(dāng)培養(yǎng)基中谷胱甘肽(glutathione, GSH)濃度從0增加到10 mmol/L 時，可以觀察到GSH 觸發(fā)的藥物釋放。此外，增加NPs 細胞內(nèi)吞的另一個途徑是在NPs 表面修飾靶向配體[46]。Hu 等[47]設(shè)計了一種基于葉酸(folic acid,FA)修飾的三嵌段共聚物P(TPF?co?IBUP)?PAEMA?PPEG@FA，作為一種具有抗腫瘤和抗炎能力、電荷轉(zhuǎn)換和FA 介導(dǎo)的增強細胞攝取能力的藥物遞送系統(tǒng)[圖3(b)[47]]，通過疏水作用將抗癌藥物姜黃素(curcumin, CUR)包裹于聚合物膠束中心。另外，聚合物膠束表面可轉(zhuǎn)換的正電荷結(jié)合靶向配體FA 可以促進細胞對NPs 的攝取。在酸性環(huán)境和高濃度GSH 下，CUR 和IBU 可以從納米粒中快速釋放出來。

在外部條件刺激下，聚合物遞藥系統(tǒng)釋放包埋的化療藥物是提高治療效率的一種有效策略。Wu等[48]開發(fā)了一種光激活前藥和AIEgen 共聚物納米粒(PtAIECP@DOX NP)，用于雙藥監(jiān)測和聯(lián)合化療。在500 nm 可見光誘導(dǎo)下，PtAIECP@DOX NP 聚合物納米粒的主鏈發(fā)生斷裂，繼而納米粒發(fā)生解離。納米粒解離后，TPE 和DOX 呈現(xiàn)自身熒光，實現(xiàn)了光照射下化療藥物釋放的時間和空間控制。

1.4 AIE超分子藥物遞送系統(tǒng)

圖3 AIE聚合物的分子結(jié)構(gòu)Fig.3 Structures of AIE polymers

圖4 GEM共軛膠束在pH 5.0和pH 7.4時的Zeta電位變化(a)，GEM共軛膠束在pH 5.0和0 mmol/L GSH條件下粒徑分布的變化(b)[45]Fig.4 Zeta potential changes of GEM?conjugated micelles at pH 5.0 and pH 7.4(a),changes of the particle size distribution of GEM?conjugated micelles at pH 5.0 with 0 mmol/L GSH(b)[45]

在超分子聚合物中引入AIE熒光團可賦予發(fā)光材料新的活力，而且超分子聚合物由于具有緊湊的結(jié)構(gòu)可以負載大量的藥物[49]。另外，這些超分子聚合物還具有表面功能化的特點，修飾靶向配體能夠特異性的被細胞內(nèi)吞[50]。Yu等[51]制備了一種基于水溶性柱狀芳烴(P5)和紫精鹽(M)之間的主?客體分子識別兩親性超分子聚合物。它能夠自組裝成超分子納米顆粒，并且利用納米顆粒的疏水核心包裹DOX。在低pH 環(huán)境的作用下，負載的DOX 分子被釋放，克服了FRET 引起的TPE 和DOX 熒光淬滅現(xiàn)象。繼而通過觀察依賴于能量轉(zhuǎn)移的熒光變化的位置和大小，實現(xiàn)了藥物釋放過程的可視化。另外，由于超分子聚合物表面修飾了靶向配體生物素，該納米粒子優(yōu)先將DOX 遞送至過表達生物素受體的癌細胞。體內(nèi)外研究表明，負載DOX 的該納米粒子具有良好的抗腫瘤效果。

Zhang 等[52]通過用TPE 和棕櫚酸(palmitic acid,PA)修飾的多肽衍生物TR4 與質(zhì)粒DNA 在溶液中自組裝形成熒光超分子納米纖維，研究表明該納米粒具有低細胞毒性、高穩(wěn)定性和高轉(zhuǎn)染效率的特點。由于TPE 的聚集誘導(dǎo)發(fā)光性質(zhì)，納米粒在405 nm 可見光照射下呈現(xiàn)藍色熒光，為體外基因傳遞過程提供了指示作用。他們進一步用TPE 和PA 修飾的TR4靜電吸附帶負電荷的siRNA 形成超分子球形納米粒[53]。同時在納米粒表面修飾了轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin, TF)，帶負電荷的TF 能夠屏蔽原納米粒的正電荷，從而降低了細胞毒性。由于轉(zhuǎn)鐵蛋白與細胞表面轉(zhuǎn)鐵蛋白受體之間的強相互作用，故轉(zhuǎn)鐵蛋白涂層可以促進納米粒的細胞靶向和基因傳遞，從而表現(xiàn)出高的基因沉默效率。

2 可視化光動力和光熱治療

2.1 可視化光動力療法

近年來，光動力療法(photodynamic therapy,PDT)在腫瘤治療方面取得優(yōu)異的效果[54]，光動力療法利用光敏劑(photosensitizer, PS)在特定波長光照射下產(chǎn)生ROS，如單線態(tài)氧，單線態(tài)氧可以和相鄰的生物大分子發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生細胞毒性作用進而殺死腫瘤惡性細胞并調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的生成代謝[55]。然而傳統(tǒng)的光敏劑由于疏水性和分子間堆積作用，在高濃度下熒光會減弱，甚至?xí)l(fā)生熒光淬滅，在一定程度上減弱了PDT 效應(yīng)[56?57]。所以與傳統(tǒng)的光敏劑相比，具有AIE 特性的光敏劑有顯著的優(yōu)勢。AIE 光敏劑用于熒光引導(dǎo)的PDT 治療具有亮度高、穩(wěn)定性好及療效好的特點[58]。Dai 等[59]合成了具有D?A?D 結(jié)構(gòu)的熒光素TTB，用于圖像引導(dǎo)的靶向PDT(圖5[59])。熒光素TTB 具有明顯的聚集誘導(dǎo)發(fā)光特性，在聚集態(tài)表現(xiàn)出較強的近紅外發(fā)射，在白光照射下能夠有效產(chǎn)生活性氧。另外，他們將TTB 包裹于兩親性聚合物中，并且在表面修飾了RGD?4R肽，用于靶向癌細胞表面整合素αvβ3，提高納米藥物的靶向能力。納米粒RGD4R?MPD/TTB 具有較強近紅外發(fā)射、高光穩(wěn)定性和低細胞毒性的特點。隨后在細胞水平上，對MCF7、PC3、HeLa、SKOV?3 細胞進行了光動力測試，結(jié)果表明納米粒RGD?4R?MPD/TTB 能夠有效靶向整合素αvβ3過表達的細胞，增強細胞內(nèi)化，改善光動力療法效應(yīng)。

PDT療法的核心點是將微環(huán)境下的氧氣轉(zhuǎn)化為活性氧，在腫瘤微環(huán)境中，由于腫瘤的快速代謝生長，造成在腫瘤深層組織中氧氣的匱乏，減弱PDT效應(yīng)[60]。因此，將外源性氧氣遞送進腫瘤微環(huán)境中的策略被廣泛研究[61?62]。MnO2納米顆粒在酸性條件下可以催化H2O2分解為氧，從而減輕腫瘤微環(huán)境缺氧狀況。Gao 等[63]合成了一種具有產(chǎn)氧能力的納米酶OGzyme，并將其與MnO2組裝在鐵蛋白納米籠空腔內(nèi)，隨后與包埋了AIE分子的脂質(zhì)體進行復(fù)合，構(gòu)建了納米粒Lipo?OGzyme?AIE。OGzyme 利用MnO2對pH?H2O2敏感的響應(yīng)特性，緩解了腫瘤微環(huán)境缺氧，從而進一步為光敏劑AIE 分子的轉(zhuǎn)化提供了來源。結(jié)果表明，與對照組相比，腫瘤微環(huán)境缺氧情況減少了近2/3。同時，提高光敏劑活性氧轉(zhuǎn)化能力的其他策略也被研究。另一個有效方法是在光敏劑中引入重原子，如鹵素、過渡金屬等。銥Ir(Ⅲ)配合物由于理想的光物理性質(zhì)、較大的斯托克斯位移，作為光敏劑引起了研究者們的極大關(guān)注。Zhang等[64]設(shè)計了含有不同數(shù)量銥的紅色發(fā)光配合物，其中AIE分子TPA被用作橋梁來偶聯(lián)金屬銥。體內(nèi)外實驗結(jié)果表明，單線態(tài)氧產(chǎn)生能力的增加與銥數(shù)目的增加保持一致，即含三個金屬銥活性中心（含有三個以銥為中心原子的配位化合物）的AIE?NPs 對腫瘤細胞具有較強的細胞毒性作用，并能有效抑制腫瘤生長。

圖5 熒光素TTB的分子結(jié)構(gòu)、RGD?4R?MPD/TTB納米粒子的細胞攝取和光動力治療示意圖[59]Fig.5 Structures of TTB and the photodynamic therapy process of RGD?4R?MPD/TTB NPs[59]

腫瘤的光動力療法效應(yīng)隨著深度的增加和微環(huán)境下氧氣的匱乏逐漸減弱。為提高療效，光動力療法與基因療法相結(jié)合被認為是一種新的治療策略。Wang 等[65]將具有RNA 剪切功能的DNAzyme 和具有聚集誘導(dǎo)發(fā)光特性的Tb 分子負載于MnO2納米片上，復(fù)合成納米材料MDT。MDT 可通過AIE 光敏劑Tb 來進行光動力療法，同時MDT 通過敲除EGR?1 基因的表達抑制細胞生長。結(jié)果表明，光動力療法和基因療法的聯(lián)合治療能夠有效抑制小鼠腫瘤生長，提高抗腫瘤效率。

在光動力治療過程中，癌細胞通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平來抑制PDT 治療效果。同時，在腫瘤治療中，小干擾RNA?血管內(nèi)皮生長因子(siVEGF)用以抑制VEGF 的表達。Jin 等[66]報道了基于AIE 光敏劑的多功能治療NPs，他們將DSPE?PEG2000?NH2通過GSH 可裂解的二硫鍵與siVEGF 連接，然后包裹具有AIE 性質(zhì)的分子TTD，并在表面修飾靶向肽cRGD。結(jié)果表明，NPs 的PDT 與siRNA 聯(lián)合治療可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，進一步改善圖像引導(dǎo)PDT的治療效果。siRNA 協(xié)同治療下調(diào)了血管內(nèi)皮生長因子mRNA 和蛋白的表達，提高了NPs 對MDA?MB?231細胞的殺傷效率。

2.2 可視化光熱療法

光熱療法(photothermal therapy, PTT)是一種利用光熱劑將具有深層穿透能力的近紅外光能轉(zhuǎn)化為熱能，通過局部組織熱效應(yīng)來治療癌癥的方法。PTT 作為一種新的治療方法，在近紅外光輻射下具有副作用小、自發(fā)熒光小、穿透深度大等優(yōu)點，得到了人們的廣泛研究[67?69]。另外，光熱療法可以促進細胞的轉(zhuǎn)染效率及增加藥物分子在細胞內(nèi)的釋放能力[70?71]。由于傳統(tǒng)的熒光染料存在ACQ效應(yīng)，PTT治療過程往往發(fā)生熒光淬滅，相反，由于AIE熒光劑具有優(yōu)異的熒光特性，在PTT 治療過程中顯示出極大的優(yōu)勢。Alifu 等[72]合成了一種雙親聚合物(F?127)包裹單分子聚集誘導(dǎo)發(fā)光劑(BPN?BBTD)的近紅外光致發(fā)光系統(tǒng)，用于NIR?II 成像和同步光熱治療。BPN?BBTD 納米粒子在800～1300 nm 范圍內(nèi)表現(xiàn)出寬發(fā)射，并且在785 nm 光照射下具有良好的光熱轉(zhuǎn)換能力，轉(zhuǎn)換效率高達39.8%。結(jié)果表明，BPN?BBTD 納米粒子引導(dǎo)的光熱治療一體化對皮下及原位腫瘤具有顯著的抑制作用，同時能夠長期(32 d)追蹤皮下和原位腫瘤。

Wang 等[73]將光熱劑二硫化鉬(MoS2)納米片嵌入到介孔二氧化硅納米顆粒中，并在表面修飾聚集誘導(dǎo)發(fā)光熒光素PhENH2和靶向配體葉酸，以促進其靶向生物成像和光熱治療。結(jié)果表明，該納米粒子在808 nm 激光照射下，通過AIE 熒光介導(dǎo)的光熱治療能夠?qū)DA?MB?231 細胞(過表達FA 受體)產(chǎn)生有效殺傷作用。不同于光熱劑MoS2，F(xiàn)an 等[74]利用CuS 納米顆粒作為光熱劑，將CuS 附著在BTPE 修飾的介孔二氧化硅納米顆粒表面，作為一種多功能的納米熱敏成像系統(tǒng)。

3 討 論

將AIEgen 引入藥物遞送系統(tǒng)可以通過圖像實時監(jiān)測藥物在細胞內(nèi)的位置及釋放過程，又因其可以在親水生物環(huán)境中形成納米聚集體而具有強烈的熒光，相較于傳統(tǒng)癌癥療法，有利于對腫瘤進行精確診斷和特異性治療。由于AIE 效應(yīng)，AIEgen 在納米粒子內(nèi)的聚集濃度非常高，這使得在圖像引導(dǎo)下的藥物遞送具有可靠的穩(wěn)定性，不會發(fā)生光漂白現(xiàn)象。兩親性分子基質(zhì)賦予了AIEgen 良好的生物相容性，延長了其在動物體內(nèi)的血液循環(huán)時間，同時對AIE 納米粒子進行表面修飾，可以進一步提高癌細胞的識別能力和特定細胞器的靶向藥物遞送。目前已經(jīng)開展了基于AIEgen 熒光成像的化療、光熱/光動力治療、基因治療和多模式協(xié)同治療，這些基于AIEgen 不同的治療模式具有成像信噪比高、生物相容性好、治療功能多樣等優(yōu)點。

雖然基于AIEgen 的藥物遞送與治療已經(jīng)取得了很大的進展，但仍然需要更多的努力來解決以下問題和挑戰(zhàn)：(1)進一步擴大近IR?Ⅱ范圍內(nèi)AIEgen的多樣性。IR?Ⅱ分子具有更高的信噪比和組織穿透深度，可以進行深層次組織生物成像。目前大多數(shù)AIEgen 的吸收位于藍色和綠色區(qū)域，不適合圖像引導(dǎo)的深層次治療。(2)進一步提高多模式協(xié)同治療。不同模式治療的結(jié)合將有望在疾病診斷和治療過程中提供更精準的檢測和更有效的治療。(3)進一步研究AIE 材料的毒性和清除問題。對于AIE材料的生物相容性和清除機制目前缺少研究，阻礙了AIE材料進一步的臨床應(yīng)用。(4)進一步利用臨床樣本進行癌癥診斷成像。盡管基于AIEgen 的藥物遞送與治療具有巨大的潛力，但是其在臨床使用上還面臨較多的問題，有待后續(xù)更深入的研究。

4 結(jié)論與展望

本文總結(jié)了近年來AIEgen 在藥物遞送與疾病治療方面的研究動態(tài)。在AIE 熒光藥物遞送領(lǐng)域中，目前已經(jīng)成功實現(xiàn)抗癌藥物和基因的遞送，同時也已經(jīng)開發(fā)出了包括物理刺激和化學(xué)刺激在內(nèi)的不同刺激行為下藥物的釋放方法，使得熒光藥物遞送實現(xiàn)時間和空間的遠程精確控制。另外，AIE分子克服了傳統(tǒng)熒光素的ACQ 效應(yīng)，使其在光動力和光熱治療方面具有更大的優(yōu)勢。相信不久的將來，AIE 分子會在可視化藥物遞送與治療方面呈現(xiàn)出更深的組織穿透、更高的信噪比和更高的亮度等優(yōu)勢，進而為人類疾病的防控提供新的技術(shù)和手段。