血清可溶性內皮因子(sEng)水平與子癇前期的嚴重程度和臨床結局的相關性研究

孫曉琳， 張 平， 韓 丹， 韓衛(wèi)華， 紀月華， 馮海芹

(邯鄲市中心醫(yī)院產(chǎn)科， 河北 邯鄲 056001)

子癇前期是以內皮功能障礙為特征涉及多系統(tǒng)的妊娠特異性疾病[1]。該病在所有孕婦中占5%～8%，是孕產(chǎn)婦死亡和圍產(chǎn)兒死亡的主要原因之一[2-3]。雖然子癇前期的病因尚不清楚，但越來越多的證據(jù)表明，先兆子癇是由于胎盤促血管生成因子和抗血管生成因子之間的不平衡造成的，這種不平衡破壞了母體的血管內皮的功能結構，導致了本病的發(fā)生[4-5]。

內皮素(endoglin，Eng)，又名CD105，是一種同二聚體跨膜糖蛋白，它是轉化生長因子( transforming growth factor，TGF) β1和β3型受體復合體的成分之一。Endoglin 主要表達在人類內皮細胞表面和胎盤合體滋養(yǎng)層細胞表面，在新生的內皮細胞上強表達，是內皮細胞增殖的標記之一?？扇苄詢绕ひ蜃?solubleendoglin，sEng)是從內皮細胞表面脫落進入循環(huán)的Eng，功能與TGF-β及其受體密切相關。sEng通過抑制細胞對TGF-β的反應，參與血管發(fā)生和重塑。妊娠期sEng的主要功能是參與TGF-βI和β3型受體復合體形成并抑制滋養(yǎng)層細胞向外生長和遷移[6]。這說明sEng可能參與了子癇前期的發(fā)病機制[7]，對這一血管生成途徑進行臨床干預可能會對子癇前期的臨床癥狀、實驗室參數(shù)及其并發(fā)癥的發(fā)展產(chǎn)生重要影響。本研究旨在探討子癇前期女性血清sEng水平與子癇前期的嚴重程度和預后的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2017年5月-2019年10月在邯鄲市中心醫(yī)院診斷為子癇前期的1 002例單胎妊娠女性作為研究對象。納入標準：孕周≥20周，伴有妊娠期高血壓。排除標準：患有原發(fā)性高血壓、糖尿病、腎臟疾病、結締組織疾病或其他高危產(chǎn)科疾病的患者。另選擇同期150例妊娠期間血壓正常的健康單胎妊娠女性作為對照組。對照組受試者均于38周后產(chǎn)下1名足月嬰兒。

1.2 分組方法依據(jù)人民衛(wèi)生出版社《婦產(chǎn)科學》第8版教材[8]，患者按病情的嚴重程度分組：第1組，健康單胎妊娠女性(n=150)；第2組，輕度子癇前期患者(n=238)；第3組，重度子癇前期患者(n=528)；第4組，子癇患者 (n=236)。

1.3 概念和定義(1)妊娠期高血壓、子癇前期、子癇的定義參照中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會妊娠期高血壓疾病學組發(fā)布的《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》[9]。(2)HELLP綜合征：是指子癇前期并發(fā)溶血(hemolysis, H)、肝酶升高(elevated liver enzymes, EL)和血小板減少(low platelets, LP)。(3)不良的產(chǎn)科結局包括：孕產(chǎn)婦死亡、肝包膜下血腫或破裂(經(jīng)超聲檢查或剖腹手術)、肺水腫(臨床診斷和影像學證實)、需要正性肌力藥物支持、插管(專為剖腹產(chǎn)除外)、急性腎功能衰竭(肌酐>198 μmol/L)和胎盤早剝(臨床或病理)。(4)不良新生兒結局包括早產(chǎn)、死產(chǎn)(胎兒死亡)和新生兒死亡(新生兒出院前死亡)和小胎齡兒(Small gestational age, SGA，定義為出生體質量低于第十百分位數(shù)的嬰兒)。

1.4 樣本采集和檢測患者入組后即采集尿液樣本。所有對象均于入院次日空腹取肘靜脈血4 mL，常溫下靜置1 h后以3 000 r/min離心10 min分離血清后，置于-80℃冰箱保存。采用ELISA法(試劑盒購自美國R&D公司)按照制造商的說明測定血清中sEng的水平。尿蛋白和肌酐的測定依據(jù)本院常規(guī)操作規(guī)程檢測。

2 結果

2.1 受試者的一般特征患者的人口學、臨床和產(chǎn)科特征見表1。4組孕婦年齡、妊娠、不生育、流產(chǎn)次數(shù)、子癇前期病史、體質指數(shù)(BMI)、孕期吸煙率等資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

與第2組患者相比較，第3組和第4組患者分娩時的胎齡和新生兒體質量更低，早產(chǎn)率、剖腹產(chǎn)率、SGA發(fā)生率、死胎死產(chǎn)發(fā)生率以及血壓水平更高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

1 002例子癇前期患者中，共有118例存在1例或1例以上的不良圍產(chǎn)期結局，均發(fā)生在第3組和第4組。其中第4組發(fā)生不良圍產(chǎn)結局(胎盤早剝、肝血腫或破裂、急性腎功能衰竭、需要血液透析、肌力藥物支持、氣管插管、肺水腫、孕產(chǎn)婦死亡等)高于第3組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結果見表1。

表1 4組受試者的一般特征

2.2 4組受試者血清sEng水平的比較與健康孕婦(對照組)相比，子癇前期各組患者血清sEng水平均較高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。各組間血清sEng水平差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。見表1、圖1。

2.3 血清sEng水平與臨床及實驗室參數(shù)的關系血清sEng水平與孕齡、嬰兒出生體質量和血小板計數(shù)呈顯著負相關(P< 0.001)。與血壓、尿蛋白/肌酐比值、肌酐水平、尿酸、谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)和低密度脂蛋白(LDH)呈顯著正相關(P< 0.001)。見表2。

圖1 4組患者血清sEng水平的比較

表2 血清sEng水平與臨床及實驗室參數(shù)的關系

2.4 血清sEng水平與不良圍產(chǎn)結局關系的Logistic回歸分析血清sEng四分位數(shù)P25、P50、P75分別為23.9、31.9、39.4 ng/mL。依據(jù)四分位數(shù)間距把1 002例子癇前期患者分為四組，即Quart 1組、Quart 2組、Quart 3組和Quart 4組(表2)。Quart 4組母體所有不良圍產(chǎn)結局的風險均最高(OR值均在3.1以上)。此外，合并胎盤早剝、血小板減少、肝功能異常和34周前早產(chǎn)的風險隨著sEng水平四分位數(shù)的增加而逐漸升高。同樣，Quart 3和Quart 4組患者中，急性腎功能衰竭、需要肌力藥物支持、氣管插管的人數(shù)逐漸增加。Quart 4組的女性出現(xiàn)肺水腫、肝包膜下血腫或破裂、需要血液透析、腦出血或孕產(chǎn)婦死亡的風險最高。結果見表3。

4組間死胎和死產(chǎn)的風險無顯著差異。相對于Quart 1組， Quart 2、Quart 3組和Quart 4組女性產(chǎn)出SGA嬰兒的OR值逐漸增加。結果見表3。

2.5 血清sEng水平與早產(chǎn)風險的關系Quart 1組和Quart 2組、Quart 3組、Quart 4組相比，從入組到分娩持續(xù)時間更長(P<0.001)。Cox比例風險模型在對取樣時的孕齡、血壓以及蛋白尿進行調整后顯示，Quart 2組、Quart 3組和Quart 4組分別較Quart 1組的早產(chǎn)風險增加了1.75、2.30、2.33倍。結果見圖2。

3 討論

本研究所涉及的子癇前期患者的疾病嚴重程度各不相同，結果顯示子癇前期患者的血清sEng水平明顯高于正常妊娠患者。且血清sEng水平隨著子癇前期嚴重程度的增加而增加，表明sEng濃度的變化較好地反映了系統(tǒng)性血管內皮損傷的程度和強度。此外，血清sEng水平升高與較為嚴重的子癇前期表現(xiàn)和并發(fā)癥(包括HELLP綜合征和子癇等)具有高度相關性。本結果與Alfredo等[10]的報道一致，說明sEng作為一種特殊的抗血管生成因子，在子癇前期的女性機體異常升高，而且隨著疾病嚴重程度增加，特別是當發(fā)生早產(chǎn)時升高更加明顯。

圖2 血清sEng水平與早產(chǎn)風險關系的Kaplan-Meier曲線圖

本研究還評估了血清sEng水平與發(fā)生不良圍產(chǎn)結局風險之間的關系。子癇前期的女性血清sEng水平在最高四分位水平時不良圍產(chǎn)結局風險最高，且各種不良結局的發(fā)生風險隨著血清sEng四分位數(shù)水平的增加而逐步提高。因此，本研究證實了血清sEng水平與子癇前期女性不良結局之間的關系。在這些研究中[10-11]，未發(fā)現(xiàn)循環(huán)中sEng升高的女性發(fā)生不良結果的風險增加。這種差異可能源于研究人群的差異和樣本量較小，無法達到統(tǒng)計學效能所致。雖然在單變量分析中，本研究發(fā)現(xiàn)sEng水平與新生兒死亡風險相關，但Logistic回歸分析調整分娩時的孕周時，未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異，提示早產(chǎn)程度是新生兒死亡的主要決定因素。

表3 sEng水平與不良圍產(chǎn)結局的相關性

前期有研究發(fā)現(xiàn)，血清sEng水平與胎齡呈顯著的負相關，與收縮壓、血清肌酐、尿酸、AST和LDH呈正相關[12-13]，這與本研究結果一致。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)血清sEng水平與新生兒體質量和產(chǎn)婦血小板計數(shù)呈顯著負相關，與產(chǎn)婦尿蛋白/肌酐比值呈正相關。此外，Rana等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與本研究中所設置的最低四分位的患者相比，在sEng的最高四分位的患者發(fā)生早產(chǎn)的風險更高。

本研究存在一定的局限性。由于納入標準的限制，本研究排除了患有慢性高血壓病、孕前糖尿病、腎臟疾病和自身免疫性疾病等基礎病的的孕產(chǎn)婦，故無法確定研究結果是否適用于該人群。本研究的優(yōu)勢在于樣本量相對較大，所有子癇前期患者均接受相同的標準化醫(yī)療方案，所有樣本均在臨床懷疑或診斷確認不良孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)期結果之前采集，避免了選擇偏倚。

血清sEng水平與子癇前期的嚴重程度、不良結局以及臨床和實驗室參數(shù)高度相關。血清sEng水平對監(jiān)測子癇前期女性不良結局風險具有一定的價值，特別是對早產(chǎn)的預測作用，有利于早期干預以便延長妊娠周期，改善妊娠結局，降低醫(yī)療成本。