昂貴的CAR-T療法

韓璐

2012年，美國一位5歲的急性淋巴性白血病患者Emily Whitehead，加入賓夕法尼亞大學的CART-19臨床試驗，接受CAR-T細胞治療，體內(nèi)的癌細胞徹底消失，已經(jīng)度過8年生存期。

Emily是全球首位CAR-T療法的治愈者，她非常知名，2015年，時任美國總統(tǒng)貝拉克·奧巴馬（Barack Obama）專程邀請她，在白宮待了一天，奧巴馬專門寫了一封信為Emily向老師請假。

CAR-T療法更為2020年美國民主黨總統(tǒng)候選人約瑟夫·拜登（Joseph Biden）所關(guān)注。

同在2015年，他時任副總統(tǒng)，專程參觀“細胞療法之父”卡爾.朱恩（Carl June）的實驗室，正是后者治愈了Emily。拜登的兒子死于腦癌，白發(fā)人送黑發(fā)人，格外熱衷于癌癥的新治療技術(shù)，力推一個癌癥“登月計劃”，促進不同實驗室的合作，降低癌癥死亡率。

這項美國政治精英關(guān)注的療法，中國研究也非常領(lǐng)先，且兩國聯(lián)系極為緊密。理論上，這種治癌方式可達到100%的治療效果。

治癌“殺手锏”

有科學家預言，以CAR-T為代表的細胞治療，即將成為人類攻克癌癥的“殺手锏”。

地球上的生命，由細胞構(gòu)成，人體大約有37萬億個細胞，每個細胞有DNA這樣的全套遺傳物質(zhì)，以及RNA進行輔助性轉(zhuǎn)錄表達?？茖W家們相信，如果人類掌握一些工具，在基因、細胞層面進行編譯改造，理論上可以治愈所有疾病，甚至可以長生不老。

也許，細胞療法就接近于“上帝之手”，它將正常或經(jīng)過生物工程改造過的人體細胞，直接移植或輸入患者體內(nèi)，新輸入的細胞可替代受損細胞，或者具有更強免疫殺傷功能，從而達到治療疾病的目的。

CAR-T是一個縮寫，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法，這種療法就是采集人體自身免疫細胞，經(jīng)過體外培養(yǎng)，增多其數(shù)量，增強靶向性殺傷功能，然后回輸?shù)饺梭w，殺滅血液及組織中的病原體、癌細胞、突變細胞，激活和增強機體的免疫能力，起到治療和保健作用。

細胞療法的基礎(chǔ)概念形成于1980年代，上世紀末才進入臨床。細胞療法權(quán)威卡爾·朱恩就是1999年進入賓夕法尼亞大學開始研究癌癥，一個誘因是，他的第一位太太，是在41歲時罹患癌癥去世的。

卡爾·朱恩早年就職于美國海軍學院，曾經(jīng)主攻艾滋病、瘧疾等傳染病，后轉(zhuǎn)向骨髓移植領(lǐng)域，以應對切爾諾貝利這樣的事故以及核潛水艇中的輻射，這恰是其研究白血病的一個起點。

他本人2019年在北京分享說，他想到改造T細胞，之所以用艾滋病毒，就是20年來一直研究艾滋病毒，對此非常了解，知道如何利用該病毒去優(yōu)化T細胞。

“CAR-T的流程首先是取血，通過HIV的病毒改造，產(chǎn)生一個經(jīng)過改造的細胞，然后再進行冷凍，放回病人的身體。”卡爾·朱恩說。

Emily是在2012年參加CART- 19 臨床試驗完成注射的，是一個活生生的樣本，研究就在卡爾·朱恩的實驗室中完成，在臨床實驗中，CAR-T被證明非常有效，尤其針對晚期的白血病，這成為該技術(shù)有效性的標志性案例。

然而，正式獲批前，CAR-T的臨床歷史上出現(xiàn)過患者死亡的現(xiàn)象，一度引起軒然大波。最知名的幾次事件，均發(fā)生在2016年。

當年，JUNO公司的CAR-T試驗因為患者腦水腫事故叫停，第二年，其CAR-T項目JCAR015的開發(fā)研究完全停止。2016年的魏則西事件，細胞療法濫用也在中國引起關(guān)注。

即便如此，2017年8月，諾華制藥的Kymriah依然在美國FDA獲批，成為全球第一個CAR-T商業(yè)化產(chǎn)品。由于CAR-T細胞在人體內(nèi)的半衰期是70年，只要注入一次，其能長期存活，對人類而言，終生有效。

神奇的效果

中國的CAR-T研究性臨床試驗，開展時間幾乎與美國同步，只是產(chǎn)業(yè)化進程稍晚。

2014年，研究細胞基因療法多年的范曉虎，創(chuàng)立南京傳奇生物，任職首席科學家，開始研究CAR-T療法?！癊mily治療后顯示體內(nèi)的癌細胞已徹底消失，且度過了5年生存期，確定癌癥治愈，我們決定進入 CAR-T 技術(shù)領(lǐng)域?！眰髌嫔锒聲飨路搅几嬖V《21CBR》記者。

4年后，傳奇生物遞交了中國首例CAR-T臨床申請，此后，科濟生物、銀河生物等細胞治療產(chǎn)品均申報臨床。

范曉虎介紹，CAR-T療法的關(guān)鍵，就是尋找適應癥和研究靶點，比如，CD19是CAR-T治療最主要的靶點之一（用于急性白血病治療），但傳奇生物另辟蹊徑，瞄準多發(fā)性骨髓瘤，當時選擇偏小眾的BCMA靶點。

以傳奇生物在國內(nèi)臨床進展看，在主流CAR-T治療1/10以下的劑量下，有的患者本已嚴重髓外病變，治療后，全身大量腫瘤細胞消失，且3年多未復發(fā);有癌癥患者已出現(xiàn)嚴重骨質(zhì)損傷，出現(xiàn)病理性骨折，仍然得到愈合。安全性也可控，沒有明顯的神經(jīng)毒性（這對CAR-T商業(yè)開發(fā)是致命性的）。

從療效上，傳奇生物在西安做了57例，最終的ORR（客觀緩解率，指腫瘤縮小達到一定量且保持一定時間的病患比例）是88%，CR（完全緩解率，所有病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標志物正常，至少維持4周）達到74%。在美國的臨床試驗中，入組患者的ORR是100%，CR達到86%以上。

CAR-T的療效，的確達到以前未有的程度。

范曉虎解釋，從免疫學的角度，CAR-T之所以能取得這么好的療效，因為它是一個人工設(shè)計的分子，將抗體精準識別抗原的特性，結(jié)合了T細胞固有的激活，然后強力殺傷，將細胞的功能結(jié)合在一起。只要靶點好，治療精準，客觀緩解率理論上可以做到100%。

這在以前的臨床實驗中，非常少見。

2017年6月，傳奇生物參加了美國臨床腫瘤學會年會（ASCO），首次公布了研究性 BCMA CAR-T 細胞療法在美國的臨床試驗最新數(shù)據(jù)，100%的客觀緩解率引起國際關(guān)注，國際制藥巨頭紛紛與其洽談關(guān)于 CAR-T 領(lǐng)域的合作，最后強生公司勝出，兩家于當年12月簽訂一項全球合作和許可協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化治療多發(fā)性骨髓瘤的LCAR-B38M/JNJ-4828。

為此，強生旗下的楊森支付了 3.5 億美元首期款及后續(xù)里程碑付款，創(chuàng)下當時中國藥企對外專利授權(quán)首付款最大金額紀錄及合作最優(yōu)條件。

傳奇生物有希望成為中國第一家獲批且自主研發(fā)的 CAR-T 產(chǎn)品，其申報與審批均在緊鑼密鼓推進中。

2019年 4月，其JNJ-68284528（LCAR-B38M）成為中國首個獲得歐洲藥品管理局（EMA）優(yōu)先藥物認定（PRIME）資格認證的 CAR-T 產(chǎn)品。同年 12 月，獲得美國 FDA 突破性療法認定，在國內(nèi)新藥研發(fā)歷史上，這是第二家獲得 FDA 突破性療法認定的藥企。

“我們的目標是在 2021年完成美國或中國的新藥審批上市?！闭路搅颊f。

2020年6月，傳奇生物登陸美國納斯達克，獲得市場熱捧，市值約在50億美元左右，它也正推進CAR-T的全球臨床試驗，如果一切順利，2020年下半年，將可向FDA提交在美國的上市許可申請，管理層的目標是在2021年完成美國或中國的新藥審批上市。

范曉虎相信，只要靶標足夠完美，結(jié)合精準治療，理論上，CAR-T可以實現(xiàn)100%的治療效果，“如果沒有做到100%，就是你的工作沒有做好”。

CAR-T當下主要聚焦在血液腫瘤，在淋巴瘤的治療上也有較好效果，接下來，對于實體瘤的攻克，會是細胞治療行業(yè)的大機會。

昂貴的成本

CAR-T終究是新技術(shù)，既有驚艷的患者案例，也不乏讓人失望的消息。

上海市生物醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)促進中心主任傅大熙坦言，在與企業(yè)和臨床專家交流中發(fā)現(xiàn)，特別CD19靶點的臨床實驗過程，復發(fā)率接近50%，可能與CAR-T本身腫瘤清除率有關(guān)，治療時清除不徹底，很多病人會復發(fā)，只是有助于為某些患者爭取時間，比如要進行移植手術(shù)的白血病患者。

高成本、高定價也是目前CAR-T療法難以逾越的阻礙。

2017年，美國FDA批準兩款CAR-T產(chǎn)品，靶點均為CD19：諾華的Kymriah主要用于前體B細胞急性淋巴細胞白血病、大B細胞淋巴瘤，美國凱特制藥（KitePharma）的Yescarta用于特定類型大B細胞淋巴瘤。

據(jù)章方良介紹，兩款產(chǎn)品價格不菲，Kymriah售價47.5萬美元，Yescarta售價37.3萬美元，也就是說，一次治療花費在265萬元至337萬元人民幣。2018年，兩款產(chǎn)品全球銷售額分別為7600萬美元和2.64億美元，到2019年，增至2.78億美元、4.56億美元。

價格高昂，從銷售額到增長率，CAR-T療法的表現(xiàn)都低于預期。

在國內(nèi)，藥明巨諾與諾華合作、復星凱特與凱特制藥合作均有CAR-T產(chǎn)品在申報上市過程中。業(yè)內(nèi)預計，國內(nèi)臨床價格約在30萬-40萬元區(qū)間。傅大熙判斷，在國內(nèi)市場，要想實現(xiàn)CAR-T治療的可及性，價格要控制在10萬元左右才行。

降低價格不容易。

CAR-T治療講究個性化，步驟繁瑣復雜，從生產(chǎn)過程來說，CAR-T的生產(chǎn)要經(jīng)歷抽血、分離、激活、轉(zhuǎn)染、擴增、制劑、放行、凍干、冷鏈運輸?shù)榷鄠€步驟。

與量產(chǎn)藥物不同，細胞治療要為每個人“定制”獨一份的產(chǎn)品，每一環(huán)節(jié)都是挑戰(zhàn)，且成本高昂。要普及化，需花大力氣去解決制備流程、質(zhì)量控制過程中的關(guān)鍵核心技術(shù)。

章方良告訴《21CBR》記者，在國內(nèi)市場，現(xiàn)在很難預估價格，因為中國的藥物定價體系與美國截然不同，“在美國，藥物定價是遵循療效與市場定價，取決于藥品實際創(chuàng)造價值多少，而國內(nèi)定價需要政府審批，我們畢竟是發(fā)展中國家，支付能力與美國不同”。

章方良預計，國內(nèi)整體定價可能會比國外低，畢竟中國人口幾乎是美國的 5 倍，從市場容量上，對企業(yè)是一種支撐。他透露，南京傳奇的CAR-T產(chǎn)品尚未到定價階段，對于這種有創(chuàng)新、高治愈率的藥物，“相信商業(yè)化路徑不會存在太大問題”。

其實，在CAR-T領(lǐng)域，中美一直存在密切的科研協(xié)同，不只傳奇生物獲得強生投資，藥明巨諾、復星凱特也分別與諾華、凱特制藥進行合作，卡爾·朱恩則和上海同行有學術(shù)交流。

即便在細胞這樣的微小層面，中美都是聯(lián)系在一起的，這可能是美國政客們所沒想到的。