柴葛解肌湯對唑來膦酸治療絕經(jīng)后骨質疏松癥急性期發(fā)熱反應的影響

王利昕，藏登

（1.烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院軟傷科 ，新疆 烏魯木齊；2.新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內分泌科，新疆 烏魯木齊）

0 引言

骨質疏松癥（osteoporosis , OP）是一種以骨量減少，骨強度下降，導致骨脆性增加，易于發(fā)生骨折以及疼痛、骨骼變形、出現(xiàn)合并癥為特征的骨骼系統(tǒng)疾病[1]。絕經(jīng)后骨質疏松癥（Postmenopausal Osteoporosis,PMO）屬于原發(fā)性骨質疏松癥，由于女性絕經(jīng)前后雌激素明顯下降、缺乏導致骨量減少及骨組織結構變化，使骨微結構破壞，骨折風險增加，往往引起骨折、關節(jié)變形、腰背或周身疼痛等嚴重地影響人的身體健康和生活質量的疾病。絕經(jīng)后婦女發(fā)生OP的患病率為男性的4 倍[2]。

唑來膦酸是治療女性絕經(jīng)后骨質疏松癥的主要用藥之一。該藥物治療絕經(jīng)后骨質疏松有較好的安全性和耐受性，但同時會發(fā)生許多不良反應[3-5]。其中，最為常見的是急性期不良反應 (acute phase response，APR)。APR通常指唑來膦酸治療后3天內發(fā)生的，以發(fā)熱、肌肉關節(jié)疼痛、鼻塞流涕、咽癢、頭身疼痛，以及惡心、嘔吐等局部或全身癥狀[6-7]為主要表現(xiàn)的不良反應。其中，發(fā)熱、肌肉關節(jié)疼痛為最常見，其余常見的癥狀包括：惡寒發(fā)熱、無汗或少汗、鼻塞流涕、咽癢或痛、頭身疼痛等流感樣癥狀[7-8]。研究指出: 這些急性期不良反應表現(xiàn)以輕度到中度為主，常發(fā)生于靜脈輸注后 1-3 日內，3日左右緩解，極少量患者癥狀可維持7至14天，目前未發(fā)現(xiàn)嚴重并發(fā)癥發(fā)生。有研究表明[9-11]通過預防性口服解熱鎮(zhèn)痛類藥物(主要以非甾體抗炎藥為主)，如塞來昔布或布洛芬可以有效的預防不良反應。但根據(jù)臨床觀察及查詢文獻報道可知：非甾體抗炎藥可導致胃腸道、肝臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)不良反應及其他不良反應[12-14]，存在累計多臟器及系統(tǒng)功能損傷的風險。

部分學者試探性使用中藥口服以預防及緩解唑來膦酸上述副反應，發(fā)現(xiàn)偶有減少發(fā)熱持續(xù)時間、緩解肌肉關節(jié)疼痛的作用。故本人以此為臨床問題，結合前期臨床經(jīng)驗，通過記錄絕經(jīng)后骨質疏松癥的患者，使用唑來膦酸治療時是否口服柴葛解肌湯，產生急性期不良反應的差異性指標，探討干預性中藥口服對唑來膦酸治療絕經(jīng)后骨質疏松癥急性期不良反應預防及緩解作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入新疆醫(yī)科大學附屬第四臨床醫(yī)學院骨一科2018年1月至2018年12月就診并住院治療的絕經(jīng)后骨質疏松患者總共66例，中醫(yī)辨證均為氣滯血瘀。隨機分為干預組及對照組，采用隨機數(shù)字表法進行隨機分組，按照1∶1比例均分于兩組中，每組33例。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準

診斷標準基于世界衛(wèi)生組織(WHO) 骨質疏松癥標準。骨密度是每單位體積（體積密度） 或單位面積（面積密度）的骨量的量度。目前，國際學術界公認的骨密度檢查方法是通過雙能X線骨密度儀測定的，其測量值被用作骨質疏松癥診斷的金標準。成人骨密度測定值與同一性別、同一種族正常骨峰值相比，少于1個標準差時，提示正常；降低1至2. 5個標準差時，提示骨量低（骨量減少）；當減少程度等于或大于2.5個標準差時，提示骨質疏松癥；而當骨密度降低的程度，達到骨質疏松癥的診斷標準，同時出現(xiàn)一個或多個骨折時，則提示為嚴重骨質疏松癥。骨密度通常表示為T-Score （T值），T 值 =（測定值 - 骨峰值）/正常成人骨密度標準差[1]。（見表1）

表1 基于骨密度測定的骨質疏松癥的診斷標準

測量原理：雙能X線吸收測定法（DEXA）：接收裝置通過接收由X射線管球發(fā)射的穿透身體的低能和高能光子峰，將該信號輸送至配套的計算機進行數(shù)據(jù)分析處理，得出相應的骨礦物質含量。該儀器可以高精度測量身體任何部位的骨量。

1.2.2 納入標準

（1）符合WHO骨質疏松診斷標準；

（2）自然絕經(jīng)女性；

（3）病例資料記錄詳細完整；

（4）知情同意，志愿受試；

（5）中醫(yī)辨證均為氣滯血瘀證。

1.2.3 排除標準

（1）過敏體質；或已知對本藥成分過敏者；

（2）有心、肝、肺、腎等全身性嚴重疾病病史；

（3）使用可能在6個月內影響骨代謝的降鈣素或性激素等藥物；

（4）靜點唑來膦酸前已有發(fā)熱、感冒或肌肉關節(jié)酸痛者；

（5）同時參加其他類藥物試驗的患者。

1.2.4 剔除標準

（1）在試驗期間，出現(xiàn)過敏反應，應根據(jù)醫(yī)生的判斷排除本試驗；

（2）在試驗期間，患者病情惡化，或出現(xiàn)多系統(tǒng)、多器官損害，剔除試驗；

（3）在試驗期間，患者依從性差，剔除試驗；

（4）在試驗期間，患者拒絕繼續(xù)進行試驗，并向研究者提出要退出試驗的患者，剔除試驗；

（5）在試驗期間，如果患者未完成規(guī)定的治療過程，則剔除試驗；

（6）在試驗期間，由于各種原因失訪者，則剔除試驗。

1.3 實驗方法

試驗分組與治療：受試者簽定知情同意書后，選擇隨機分組法，隨機生成隨機數(shù)字表，將受試者分為干預組、對照組。干預組：當受試者靜點唑來膦酸后1小時及次日早晚餐后口服柴葛解肌湯，若出現(xiàn)發(fā)熱體溫≥38.5攝氏度，及時對癥治療（吲哚美辛 0.1克，肛門納入，每日2 次）?？诜兴幗M成：柴胡 6g，干葛 9g，甘草 3g，黃芩 6g，羌活 3g，白芷 3g，芍藥6g，桔梗 3g。服藥方法：煎藥取汁400mL，加生姜3片，大棗2枚，石膏12克，分2份，每次口服200mL。

對照組：當受試者靜點唑來膦酸后，無其余藥物給予，若出現(xiàn)發(fā)熱體溫≥38.5攝氏度，及時對癥治療（吲哚美辛 0.1克，肛門納入，每日2 次）。

在治療（住院）期間，連續(xù)監(jiān)測患者的體溫變化情況和相關的急性期反應癥狀，并詳細記錄治療期間發(fā)生的不良反應。

備注：唑來膦酸給藥方式：成人每次4mg，用100mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋，靜脈滴注，輸液時間不少于15min。

1.4 檢測指標

1.4.1 一般記錄項目

受試者姓名，住院號或門診號，試驗開始日期。

1.4.2 觀察指標及時點

1.4.2.1 一般情況

（1）性別；

（2）年齡；

（3）骨密度檢測數(shù)值；

（4）心率、血壓；

（5）血常規(guī)、肝腎功指標。

1.4.2.2 主要結局指標

（1）發(fā)熱率；

（2）肌肉、關節(jié)疼痛情況：應用疼痛 VAS 評分評價疼痛情況。（VAS，即視覺模擬評分法(Visual Analogue Scale/Score，簡稱VAS)：該法比較靈敏，有可比性。在紙上面劃一條10厘米的水平線，每1cm，標注相應0-10數(shù)字，橫線的一端為0：表示無痛；3分以下：有輕微疼痛，能忍受；4分-6分：患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受；7分-10分：患者自覺漸強烈的疼痛，疼痛無法忍受，影響食欲和睡眠[15]（見圖1）。

圖1 VAS評分表

提示：圖中痛尺長為10cm，分別代表各疼痛程度的疼痛分值，分值是以患者自己所感受的疼痛表現(xiàn)，選擇水平線上的疼痛分值，作標記，以提示該患者疼痛的強度以及心理感受的程度。

1.4.2.3 次要結局指標

感冒中醫(yī)證候評分：惡寒發(fā)熱、無汗或少汗、鼻塞、咽部發(fā)癢或疼痛、頭部和身體疼痛，共5種癥狀，每種癥狀按輕重各級積0-2分，共10分，見附圖1。

1.4.2.4 安全性指標

全血細胞分析，電解質，肝功，腎功。

1.5 統(tǒng)計方法

1.5.1 樣本含量

本研究依據(jù)主要中醫(yī)癥狀積分法，研究所需的樣本含量計算方式采用兩樣本均數(shù)比較公式計算 ，公式如下：

根據(jù)柴葛解肌湯治療唑來膦酸治療老年骨質疏松后的文獻查閱及臨床觀察研究結果，運用主要中間指標，課題采用PEMS3.0 for windows軟件，α=0.05，則Z0.05/2=1.96；β=0.20，則Z0.20=0.842。其中合并標準差σ、δ經(jīng)文獻查閱分別為：σ=0.38，δ=0.32。樣本量估算結果為每組30例，干預組及對照組共60例。再結合預期脫落率10%，共6例，本課題總樣本量估算為66例，以1:1分為兩組，則N=66，兩組各33例。

1.5.2 隨機方法

依據(jù)上述納入標準、排除標準等標準篩查后的所有患者符合條件的患者，依據(jù)患者入院順序編號為1，2，3…66。再運用SPSS 22.0軟件，產生隨機序列號，對應分配。將66例受試者隨機分為干預組與對照組，兩組均為33例。

1.5.3 實驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計

依據(jù)課題研究結果，運用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，對本課題的所有計量資料先進行正態(tài)檢驗，若資料符合正態(tài)分布，采用獨立樣本t檢驗；若不符合正態(tài)性的計量資料，則采用Wilcoxon秩和檢驗進行統(tǒng)計。

2 結果

2.1 一般情況

本研究依據(jù)納入標準、排除標準，總納入66例患者，均合格入組。合格入組患者均為新疆醫(yī)科大學第四臨床醫(yī)學院骨一科2018年1月至2018年12月就診的共66例住院部就診的絕經(jīng)后骨質疏松患者。本課題采用隨機數(shù)字表法，以1：1比例分為干預組和對照組，每組33例。脫落11例，最終統(tǒng)計量為55例。其中對照組28例，年 齡 45～70歲，(60.11±6.07)歲；心 率 (72.61±11.19)次 /分；血 壓：收 縮 壓（124.29±17.80）mmHg，舒 張壓（73.00±8.77）mmHg；WBC（5.80±1.40）（10～9/L)；RBC（5.80±1.40）（10～9/L)；血小板（240.96±60.51）（10～9/L)；ALT（18.84±8.58）（U/L）；AST（22.76±7.29）（U/L）；尿素（5.01±1.07）（mmol/L）；肌酐（63.04±8.37）（umol/L）；血鉀（3.91±0.32）（mmol/L）；干預組總 27例，年齡 50～70歲，(60.96±5.89)歲；心率 (76.00±11.38)次/分；血壓：收縮 壓（127.81±12.20）mmHg，舒 張 壓（76.1±7.92）mmHg；WBC（5.69±2.02）（10～9/L)；RBC（4.34±0.36）（10～9/L)；血小板（221.52±65.17）（10～9/L)；ALT（19.14±8.6）（U/L）；AST（21.47±4.97）（U/L）；尿 素（5.39±1.41）（mmol/L）；肌酐（70.98±19.43）（umol/L）；血鉀（3.80±0.61）（mmol/L）；兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。見表2。

表2 兩組一般情況比較（ ）

表2 兩組一般情況比較（ ）

注：兩組一般情況比較，P值均大于等于0.05，無明顯統(tǒng)計學意義。

項目 對照組（28） 干預組（27） t P年齡（歲） 60.11±6.07 60.96±5.89 -0.51 0.60心率（次/分） 72.61±11.19 76.00±11.38 -1.11 0.27收縮壓（mmHg） 124.29±17.80 127.81±12.20 -0.86 0.40舒張壓（mmHg） 73.00±8.77 76.1±7.92 -1.36 0.18 WBC（10～9/L) 5.80±1.40 5.69±2.02 0.23 0.82 RBC（10～9/L) 4.46±0.46 4.34±0.36 0.60 0.55血小板（10～9/L） 240.96±60.51 221.52±65.17 1.14 0.26 ALT（U/L） 18.84±8.58 19.14±8.6 -0.13 0.90 AST（U/L） 22.76±7.29 21.47±4.97 0.76 0.45尿素（mmol/L） 5.01±1.07 5.39±1.41 -1.14 0.26肌酐（umol/L） 63.04±8.37 70.98±19.43 -1.98 0.05血鉀（mmol/L） 3.91±0.32 3.80±0.61 0.84 0.60

2.2 主要結局指標

發(fā)熱率為本課題的主要結局指標，兩組比較結果如表3所示：

發(fā)熱情況：對照組未發(fā)熱數(shù)17例，發(fā)熱數(shù)11例；干預組未發(fā)熱數(shù)20例，發(fā)熱數(shù)7例；經(jīng)卡方檢驗，卡方值1.114，P值0.291，兩組無明顯統(tǒng)計學意義。

表3 兩組發(fā)熱情況比較

2.3 次要結局指標

表4 兩組中醫(yī)證候分數(shù)

3 討論

“骨痹”“骨痿”“骨枯”等范疇即是原發(fā)性骨質疏松癥在中醫(yī)學認識中的歸屬，其主要病因病機可以概括為腎精虧虛、骨失濡養(yǎng)，同時與肝、脾等臟腑功能密切相關而致的累積全身骨骼的衰老性退行性疾病。雖然病性虛實各表，然總歸于腎精匱乏而致，骨失滋養(yǎng)而為。同時，由于該病累積多個臟器系統(tǒng)，但概括起來可以認為，凡是能夠導致或設計腎陽虛弱、血瘀氣滯、腎虛血瘀、脾腎陽虛、肝腎陰虛以及等，則均可導致該病的發(fā)生與發(fā)展。故中醫(yī)學認識中將該病分為六個常見證型:即腎陽虛證、氣滯血瘀證、脾腎虧虛證、脾胃陽虛證、腎虛血瘀證及肝腎虧虛證。本研究納入病人均為氣滯血瘀型。

藥物性發(fā)熱屬于中醫(yī)學范疇中的外感發(fā)熱。病因病機為：六淫之邪或溫熱疫毒之氣入侵，正不能御外，導致營衛(wèi)失和，臟腑陰陽失調。體溫呈現(xiàn)病理性升高，伴有惡寒、面赤、煩躁、脈數(shù)等為主要臨床表現(xiàn)的一類外感病證。

辛涼解肌，兼清里熱的經(jīng)典方劑柴葛解肌湯由明代醫(yī)家陶華撰著的《傷寒六書》所收。此方柴胡 6g，干葛 9g，甘草3g，黃芩 6g，羌活 3g，白芷 3g，芍藥 6g，桔梗 3g。服藥方法：煎藥取汁400mL，加生姜3片，大棗2枚，石膏12g，分2份，每次口服200mL。方中柴胡、葛根為君藥，柴胡味辛、苦，性微寒，善于和解表里，解郁疏肝、托舉陽氣?！渡褶r本草經(jīng)》記載：“主心腹腸胃結氣，飲食積聚，寒熱邪氣，推陳致新?！备鸶陡?、辛，性涼。善于解肌退熱，升陽透疹，生津止渴。《神農本草經(jīng)》云：“主消渴，身大熱，嘔吐，諸痹，起陰氣，解諸毒?！币虼耍幒嫌镁哂薪饧⊥藷?、條達氣機，透熱解郁，清熱解毒止痛之功。方中羌活、白芷、黃芩、石膏合為臣藥，羌活，味辛性溫，長于解表散寒，祛風勝濕，止痛，白芷， 味辛性溫，長于解表散寒，祛風止痛，燥濕止帶，消腫排膿，故二藥合用能行能散，祛風勝濕、止痛，消腫排膿； 黃芩，味苦性寒，功善清熱燥濕，瀉火解毒，止血，安胎。石膏，味甘辛性寒，功用瀉火清熱，除煩生津止渴。故二藥合用清瀉郁熱，除煩解毒。同時關于石膏性寒問題，究竟是“大寒”還是“微寒”的問題，人體是否可以接受，歷代醫(yī)家均存有較多爭議，《神農本草經(jīng)》中的論述較為貼切：“石膏，味辛、微寒，主中風寒熱，心下逆氣，驚喘，口干舌焦，不能息產乳，金瘡?！苯酃?、白芍、大棗、生姜是為佐藥，桔梗，味苦辛性平，功善宣肺、祛痰，利咽、排膿，《珍珠囊藥性賦》言其：“一為諸藥之周楫，一為肺部之引經(jīng)”，可知桔梗即能解表宣肺，又能如船楫般載諸藥直達病所在之處。白芍配大棗取養(yǎng)血斂陰之意，即可防疏散太盛，又可治傷陰之過。甘草調和諸藥為使藥。其配伍特點為：溫清并用，側重于辛涼清熱；表里兼治，側重于透熱散邪。趙欣、黃飛、鄭芳麗等多位學者[16-18]通過積極思考及臨床應用后證明，本方具有解肌清熱，行氣開郁，解毒止痛、消腫排膿、祛風勝濕、除煩止渴等功效，不僅除了可以廣泛應用外感風寒，郁里化熱等外感表證外，還可應用于男科、婦科、皮膚科等復雜病癥。同時，在“發(fā)皇古意，融匯新知”的基礎上，在“方證相應”，“異病同治”理論的指導下，為柴葛解肌湯在緩解藥物性發(fā)熱癥狀具有較好理論基礎和臨床療效。

本研究提示：柴葛解肌湯，以表里雙解為法治，不必限于三陽合病，當唑來膦酸靜點治療絕經(jīng)后骨質疏松癥患者產生急性期不良反應時，亦可運用。經(jīng)典古方的運用，在于變通，本研究運用柴葛解肌湯干預治療唑來膦酸靜點治療絕經(jīng)后骨質疏松癥患者產生急性期不良反應，既不失古人立方之本意，又不拘泥于此方，機圓法活，通常達變?！秱摗分倬霸疲骸暗娨蛔C便是不必悉俱”就是這個道理。

經(jīng)上述研究結果的分析，提示柴葛解肌湯預防性口服干預對唑來膦酸治療絕經(jīng)后骨質疏松癥急性期不良反應，有顯著的預防及緩解作用。