托伐普坦治療急性充血性心力衰竭合并慢性腎功能不全的臨床療效研究

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，河南 鄭州 450052）

心力衰竭 （heart failure，HF） （以下簡(jiǎn)稱心衰） 是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段，病死率和再住院率居高不下[1]，2003年的流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)35～74歲成人心衰患病率為0.9%[2]。CHINA-HF 研究[3]顯示，住院心衰患者的病死率為4.1%。因此，心衰的治療仍然任重而道遠(yuǎn)。而在所有治療藥物中，袢利尿劑是治療心衰的基石，其通過(guò)阻斷髓袢升支粗段上的Na-K-2Cl 轉(zhuǎn)運(yùn)體快速利尿，但可引起電解質(zhì)失衡、利尿劑抵抗及腎功能惡化[4-5]，腎功能惡化率隨著利尿劑劑量的增加而上升，對(duì)急性充血性心衰產(chǎn)生不利影響[6]。

托伐普坦是一種精氨酸加壓素V2 受體拮抗劑，一種新型利尿劑，其阻斷精氨酸加壓素 （AVP） -水通道蛋白-2 通路，選擇性地抑制AVP與腎集合管V2受體的結(jié)合，抑制腎臟對(duì)自由水的重吸收，促進(jìn)尿中自由水的排泄[7-8]，從而提高利尿的效果。其已成為治療心衰時(shí)液體潴留的有效方法[9]。本研究旨在觀察托伐普坦對(duì)急性充血性心衰合并腎功能不全的心腎功能、血鈉水平的變化。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2018年8月—2019年5月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室收治的98例急性充血性心衰合并慢性腎功能不全患者的臨床資料。心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]。各種原因引起的腎小球?yàn)V過(guò)率下降[＜60 ml/ （min·1.73 m2） ]超過(guò)3個(gè)月診斷為慢性腎功能不全。納入標(biāo)準(zhǔn)：入院時(shí)心功能Ⅲ、Ⅳ級(jí) （New York分級(jí)） 的心衰伴慢性腎功能不全，并伴有不同程度的低鈉血癥的患者；排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性冠脈綜合征、血壓過(guò)低、心源性休克患者；②對(duì)托伐普坦過(guò)敏者；③嚴(yán)重腎功能不全規(guī)律透析患者；④右心衰患者；⑤甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺功能減退癥患者；⑥惡性腫瘤疾病患者。根據(jù)是否服用托伐普坦分為托伐普坦組 （47例）和對(duì)照組 （51例）。對(duì)照組治療采用標(biāo)準(zhǔn)心衰的治療方案，托伐普坦組在對(duì)照組治療方案基礎(chǔ)上服用托伐普坦，劑量為7.5～15.0 mg/d，1次/d。

1.2 觀察指標(biāo)

收集患者一般臨床資料，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、基礎(chǔ)用藥，入院時(shí)心功能分級(jí)、血壓、心率，以及1 周內(nèi)袢利尿劑平均使用劑量；實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)包括入院時(shí)、治療1 周及1個(gè)月后的血清肌酐 （Scr） 、血尿素氮 （BUN） 、β2微球蛋白 （β2-MG） 、胱抑素C （CysC） 、NT-proBNP、血清鈉、血清鉀；檢查指標(biāo)包括入院時(shí)、治療1 周及1個(gè)月后的左心室射血分?jǐn)?shù) （LVEF） 、左室舒張末期內(nèi)徑 （LVDd）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 （±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組患者的性別、年齡、收縮壓 （SBP） 、舒張壓 （DBP） 、心率 （HR） 、心功能分級(jí)、既往病史構(gòu)成比、常規(guī)口服藥物比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者心功能、電解質(zhì)指標(biāo)的比較

兩組心功能、電解質(zhì)指標(biāo)的比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析。NT-proBNP水平：①不同時(shí)間點(diǎn)的NT-proBNP水平有差異 （F=17.527，P=0.000） ；②兩組NT-proBNP水平無(wú)差異 （F=0.076，P=0.784） ；③兩組NT-proBNP水平隨時(shí)間變化趨勢(shì)有差異 （F=9.423，P=0.003）。LVEF、LVDd 水平：①不同時(shí)間點(diǎn)的LVEF、LVDd 水平無(wú)差異 （F=1.241和0.711，P=0.268和0.494） ；②兩組LVEF、LVDd 水平無(wú)差異 （F=0.008和0.000，P=0.930和0.992） ；③兩組LVEF、LVDd 水平隨時(shí)間變化趨勢(shì)無(wú)差異 （F=2.062和1.435，P=0.154和0.234）。血清鈉水平：①不同時(shí)間點(diǎn)的血清鈉水平有差異 （F=110.365，P=0.000） ；②兩組血清鈉水平無(wú)差異 （F=0.274，P=0.602） ；③兩組血清鈉水平隨時(shí)間變化趨勢(shì)有差異 （F=13.964，P=0.000）。血清鉀水平：①不同時(shí)間點(diǎn)的血清鉀水平無(wú)差異 （F=0.526，P=0.430） ；②兩組血清鉀水平無(wú)差異 （F=0.563，P=0.455） ；③兩組血清鉀水平隨時(shí)間變化趨勢(shì)無(wú)差異 （F=0.399，P=0.672）。見(jiàn)表2～6。

2.3 兩組患者腎功能指標(biāo)的比較

兩組腎功能指標(biāo)的比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的BUN、Scr、GFR、β2-MG及CysC 水平均有差異 （F=13.870、46.114、6.379、42.892和27.740，P=0.000、0.000、0.003、0.000和0.000）。②兩組BUN、Scr、GFR、β2-MG及CysC水平無(wú)差異 （F=2.080、0.042、0.580、1.511和0.242，P=0.153、0.839、0.448、0.222和0.624）。③兩組BUN、Scr、GFR、β2-MG及CysC 水平隨時(shí)間變化趨勢(shì)有差異 （F=39.665、8.372、10.344、8.777和6.653，P=0.000、0.000、0.000、0.000和0.012）。見(jiàn)表7～11。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較

表2 兩組患者治療前后NT-proBNP比較 （pg/ml，±s）

表2 兩組患者治療前后NT-proBNP比較 （pg/ml，±s）

注：①與同組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組比較，P＜0.05。

組別 n 治療前 治療1 周 治療1個(gè)月托伐普坦組 47 9 748.25±1 205.52 5 689.49±1 816.15①② 1 346.68±444.84①②對(duì)照組 51 9 680.21±1 239.97 6 954.13±1 531.35① 2 265.55±692.82①

表3 兩組患者治療前后LVEF比較 （%，±s）

表3 兩組患者治療前后LVEF比較 （%，±s）

組別 n 治療前 治療1 周 治療1個(gè)月托伐普坦組 47 44.06±12.63 43.75±12.73 45.62±12.26對(duì)照組 51 44.73±9.95 43.59±10.82 44.53±10.24

表4 兩組患者治療前后LVDd比較 （mm，±s）

表4 兩組患者治療前后LVDd比較 （mm，±s）

組別 n 治療前 治療1 周 治療1個(gè)月托伐普坦組 47 55.70±15.85 57.04±15.66 57.23±15.28對(duì)照組 51 55.20±11.21 57.59±10.33 57.28±9.65

表5 兩組患者治療前后血清鈉比較 （mmol/L，±s）

表5 兩組患者治療前后血清鈉比較 （mmol/L，±s）

注：①與同組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組比較，P＜0.05。

組別 n 治療前 治療1 周 治療1個(gè)月托伐普坦組 47 131.36±2.72 139.36±3.25①②139.45±2.23①②對(duì)照組 51 131.67±3.02 133.71±2.79① 133.81±3.47①

表6 兩組患者治療前后血清鉀比較 （mmol/L，±s）

表6 兩組患者治療前后血清鉀比較 （mmol/L，±s）

組別 n 治療前 治療1 周 治療1個(gè)月托伐普坦組 47 4.35±0.76 4.42±0.53 4.48±0.41對(duì)照組 51 4.23±0.79 4.33±0.44 4.47±0.68

表7 兩組患者治療前后BUN比較 （mmol/L，±s）

表7 兩組患者治療前后BUN比較 （mmol/L，±s）

注：①與同組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組比較，P＜0.05。

組別 n 治療前 治療1 周 治療1個(gè)月托伐普坦組 47 14.33±6.62 12.79±4.97①② 9.86±3.74①②對(duì)照組 51 12.61±5.13 14.10±5.58 11.51±6.26

表8 兩組患者治療前后Scr比較 （μmol/L，±s）

表8 兩組患者治療前后Scr比較 （μmol/L，±s）

注：①與同組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組比較，P＜0.05。

組別 n 治療前 治療1 周 治療1個(gè)月托伐普坦組 47 205.00±86.78 171.68±62.29①②150.84±48.46①②對(duì)照組 51 208.96±103.78 213.60±101.82 186.41±91.74

表9 兩組患者治療前后GFR比較 [ml/（min·1.73 m2），±s]

表9 兩組患者治療前后GFR比較 [ml/（min·1.73 m2），±s]

注：①與同組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組比較，P＜0.05。

組別 n 治療前 治療1 周 治療1個(gè)月托伐普坦組 47 37.42±14.72 40.96±13.81①②40.43±12.88①②對(duì)照組 51 35.11±15.19 34.13±15.10 34.77±15.60

表10 兩組患者治療前后β2-MG比較 （mg/L，±s）

表10 兩組患者治療前后β2-MG比較 （mg/L，±s）

注：①與同組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組比較，P＜0.05。

組別 n 治療前 治療1 周 治療1個(gè)月托伐普坦組 47 6.36±2.38 5.20±2.02①② 4.17±1.92①②對(duì)照組 51 7.06±3.16 6.90±3.09 6.69±3.47

表11 兩組患者治療前后CysC比較 （mg/L，±s）

表11 兩組患者治療前后CysC比較 （mg/L，±s）

注：①與同組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組比較，P＜0.05。

組別 n 治療前 治療1 周 治療1個(gè)月托伐普坦組 47 2.02±0.74 1.63±0.58①② 1.41±0.49①②對(duì)照組 51 2.10±0.85 2.18±0.75 2.15±0.77

3 討論

急性充血性心衰合并慢性腎功能不全患者，其腎素-血管緊張素-醛固酮 （RASS） 系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和垂體-后葉加壓素等神經(jīng)體液系統(tǒng)被激活，造成腎血管持續(xù)收縮，腎血流量減少，引起腎功能繼發(fā)性損傷；慢性腎功能不全使機(jī)體內(nèi)水、鈉代謝障礙，導(dǎo)致液體潴留，同時(shí)毒素抑制心肌，加重心衰發(fā)展，兩者互相影響，形成惡性循環(huán)[10-12]。袢利尿劑是傳統(tǒng)心衰治療方案的基石，但袢利尿劑的應(yīng)用在有效糾正心衰的同時(shí)可增加腎功能的惡化及血清鈉、鉀的代謝紊亂，且隨著利尿劑劑量的增加而加劇，進(jìn)而對(duì)心衰治療產(chǎn)生不利影響[13]。能有效糾正心衰的同時(shí)降低腎功能損傷成為治療急性充血性心衰合并慢性腎功能不全患者的新訴求。

托伐普坦作為一種新型利尿劑，通過(guò)拮抗腎臟髓質(zhì)集合管上的V2 受體而發(fā)揮利尿作用。其能有效減輕液體潴留，糾正心衰及低鈉血癥，同時(shí)不引起腎功能的惡化[14]。低鈉血癥是急性充血性心衰患者常見(jiàn)合并癥之一[15]，是急性充血性心衰和慢性心衰患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加病死率[16-17]。因此，糾正低鈉血癥對(duì)治療HF 至關(guān)重要。GHEORGHIADE 等[9]、李玲等[18]、UDELSON 等[19]研究均提示托伐普坦能安全有效地糾正HF患者的低鈉血癥，改善HF患者的血流動(dòng)力學(xué)，快速緩解臨床癥狀。本研究亦證實(shí)，托伐普坦可有效糾正急性充血性心衰合并慢性腎功能不全患者的低鈉血癥及液體潴留，改善心衰狀態(tài)，同時(shí)未引起高鈉血癥，但短期內(nèi)對(duì)LVEF及LVDd 并無(wú)明顯改善。

有研究表明，托伐普坦可通過(guò)腎保護(hù)作用改善急性充血性心衰合并慢性腎功能不全患者的預(yù)后[20]，而在心衰動(dòng)物模型中證實(shí)托伐普坦可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)發(fā)揮腎保護(hù)作用[21]。在眾多評(píng)估腎功能的指標(biāo)中，CysC 較BUN、Scr、GFR及β2-MG 更具優(yōu)勢(shì)，是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，其水平不受性別、年齡、種族、感染、肝臟疾病、炎癥等的影響，對(duì)早期腎損傷的評(píng)估具有敏感性[22]，且與腎臟損傷程度及心衰程度有相關(guān)性[23]。本研究發(fā)現(xiàn)，托伐普坦組CysC較治療前及對(duì)照組均降低，較對(duì)照組而言，托伐普坦組的腎功能無(wú)明顯惡化趨勢(shì)，提示其具有腎臟保護(hù)作用，這可能是托伐普坦改善心衰的機(jī)制之一。

綜上所述，托伐普坦能夠有效改善急性充血性心衰合并慢性腎功能不全患者的心衰狀態(tài)，糾正低鈉血癥，同時(shí)不引起腎功能惡化，具有腎臟保護(hù)作用。但本研究為單中心小樣本研究，且隨訪時(shí)間有限，關(guān)于急性充血性心衰合并慢性腎功能不全的臨床療效可通過(guò)多中心大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析闡明。