HPV疫苗相關(guān)問(wèn)題 專(zhuān)家權(quán)威解讀

宮頸癌，是全世界婦女中第四大常見(jiàn)癌癥。流行病學(xué)證據(jù)表明：每年我國(guó)宮頸癌新發(fā)病例近11萬(wàn)例，死亡病例近5萬(wàn)例。到目前為止，國(guó)際有完美的宮頸癌三級(jí)防治體系，分別為：HPV疫苗注射、宮頸癌篩查、宮頸癌的治療。其中HPV疫苗的使用可以從源頭上預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。

2013年2月28日，國(guó)務(wù)院正式批復(fù)設(shè)立海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)，享有“加快先行區(qū)醫(yī)療器械和藥品進(jìn)口注冊(cè)審批”等支持政策。2018年海南省政府獲得“允許使用國(guó)際最前沿、未在國(guó)內(nèi)上市過(guò)的新藥品、新器械、新疫苗”許可。博鰲超級(jí)醫(yī)院利用政策優(yōu)惠引入九價(jià)HPV疫苗，從提出申請(qǐng)到獲批上市僅用時(shí)8天，極大縮減了審批時(shí)間。2019年12月，首個(gè)國(guó)產(chǎn)HPV疫苗獲批上市，并于今年5月18日在湖北省首次正式接種。

隨著相應(yīng)組織、醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)目標(biāo)人群的宣傳教育，大眾對(duì)HPV疫苗的有效性及安全性認(rèn)識(shí)提高，將大幅度提升HPV疫苗接種率，進(jìn)而降低HPV感染率、宮頸病變發(fā)生率，從而推動(dòng)公共衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展。

基礎(chǔ)篇：解讀HPV

（一）什么是HPV？

HPV是人乳頭瘤病毒（human papillomavirus）的英文縮寫(xiě)，是一個(gè)擁有一百多個(gè)亞型的大家族，且成員還在不斷增加。它易感染人體皮膚和粘膜，喜歡“聚居”在生殖道、肛門(mén)及口咽等部位。

（二）HPV的殺傷力有多大？

研究表明：有40余種HPV可致生殖道感染，有20余種與腫瘤相關(guān)。目前，根據(jù)不同亞型HPV致病力的大小，分為高危型和低危型。高危型包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68型等，可引起宮頸癌前病變、宮頸癌及外生殖器癌等。其中，HPV16和HPV18可列為“頭號(hào)破壞份子”，70%以上的宮頸癌與其有關(guān)。2015年美國(guó)一項(xiàng)調(diào)查顯示：98.8%的宮頸原位癌、91.1%的肛門(mén)癌、90.6%的宮頸癌、75%的陰道癌、71.1%的口咽癌、68.8%的外陰癌、63.3%的陰莖癌、32%的口腔癌、20%喉癌中，均可檢出HPV。低危型HPV病毒與生殖道、肛周疣（尖銳濕疣、扁平疣等）有關(guān)，其中90%以上的尖銳濕疣與HPV6或11有關(guān)。

（三）HPV等于宮頸癌？

HPV感染十分常見(jiàn)，約85～90%有性生活的男性和女性，在一生中都曾感染過(guò)HPV。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：中國(guó)育齡女性HPV感染率近20%，其中高危型HPV感染約占15%。90%以上的生殖道HPV感染在18個(gè)月左右內(nèi)會(huì)被清除掉，僅有一小部分女性（5～10%）會(huì)持續(xù)感染。即使持續(xù)感染高危型HPV，也僅有10%的人可能發(fā)展為宮頸癌前病變和宮頸癌。因此，HPV不等于宮頸癌！

（四）HPV的感染途徑是什么？

HPV的感染途徑主要是性接觸。此外，接觸污染后的日常生活用品也可能感染。兒童、未發(fā)生性行為的女孩也可能感染HPV。

（五）影響HPV感染的因素都有哪些？

既然HPV主要是通過(guò)性接觸感染，那么任何和性活動(dòng)有關(guān)的因素都是生殖道HPV感染的高危因素。包括過(guò)早性生活、性伴侶數(shù)量多（包括性伴侶的性伴侶數(shù)量），及近期性伴侶變化等。

（六）自己會(huì)覺(jué)察到感染了HPV嗎？怎樣確診？

HPV感染分為潛伏感染、亞臨床感染及臨床感染。HPV潛伏感染時(shí)，沒(méi)有任何癥狀，僅檢查提示HPV陽(yáng)性，細(xì)胞學(xué)沒(méi)有異常。亞臨床感染階段，患者依然沒(méi)有癥狀和陽(yáng)性體征。此時(shí)出現(xiàn)與HPV感染一致的細(xì)胞學(xué)異常，可通過(guò)宮頸細(xì)胞學(xué)檢查得到證實(shí)。臨床感染是指HPV感染導(dǎo)致了病變，并出現(xiàn)臨床癥狀，如接觸性出血等。需要強(qiáng)調(diào)的是：HPV陽(yáng)性可以提示有HPV感染；HPV陰性不能100%確認(rèn)沒(méi)有HPV感染。這是因?yàn)闄z測(cè)HPV的目的是要檢出宮頸及陰道等處病變的存在，而不是查找病毒的有無(wú)。

（七）HPV感染與宮頸癌究竟是什么關(guān)系？

可以說(shuō)，沒(méi)有HPV就幾乎沒(méi)有宮頸癌。但是，有HPV感染不一定得宮頸癌。

宮頸癌的發(fā)生需要具備若干條件，如HPV持續(xù)感染、感染年齡、免疫狀態(tài)、吸煙、其它伴隨感染等。此外，高危型HPV感染的致癌過(guò)程是很漫長(zhǎng)的，經(jīng)歷HPV感染→HPV持續(xù)感染→宮頸上皮內(nèi)瘤變→宮頸浸潤(rùn)癌的過(guò)程，可長(zhǎng)達(dá)數(shù)年至數(shù)十年。這期間我們有充分的時(shí)間篩查、診斷、治療，以防止宮頸癌的發(fā)生。

升級(jí)篇：解讀HPV疫苗

德國(guó)科學(xué)家楚爾·豪森第一次闡明了HPV和宮頸癌的因果關(guān)系1，并因此榮獲了2008年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。他的貢獻(xiàn)帶來(lái)兩項(xiàng)革命性的成果，其中之一就是在此基礎(chǔ)上，周健和伊恩·弗雷澤共同發(fā)明了HPV疫苗2，造福全人類(lèi)。

（一）什么是預(yù)防性HPV疫苗？

HPV疫苗含HPV病毒的主要衣殼蛋白L1，能自我組裝成類(lèi)似HPV病毒樣顆粒（VLP）。這是基因工程的產(chǎn)物，顆粒內(nèi)不含病毒遺傳性物質(zhì)。因此，它不能增殖。這也就意味著：雖不具有感染性，但可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體?？梢园阉斫獬上炏?，僅有一個(gè)相似的外形，沒(méi)有思想。HPV疫苗分為預(yù)防性疫苗和治療性疫苗兩種。目前上市的均為預(yù)防性疫苗。

（二）HPV疫苗的作用？

全球使用經(jīng)驗(yàn)提示：發(fā)達(dá)國(guó)家接種HPV疫苗的人群，HPV的感染率顯著下降。國(guó)際研究數(shù)據(jù)表明：二價(jià)和四價(jià)HPV疫苗可預(yù)防大約70%的宮頸癌。不過(guò)，由于兩者對(duì)HPV31、33、45等具有交叉保護(hù)作用，因此可預(yù)防癌癥的實(shí)際比例要遠(yuǎn)高于70%。九價(jià)疫苗可預(yù)防大約90%的宮頸癌。四價(jià)和九價(jià)疫苗對(duì)尖銳濕疣的保護(hù)效力可高達(dá)90%。國(guó)內(nèi)研究數(shù)據(jù)表明：二價(jià)和四價(jià)HPV疫苗能夠預(yù)防84.5%的宮頸癌，九價(jià)疫苗可以預(yù)防92.1%的宮頸癌。

（三）注射HPV疫苗前需要做HPV等檢查嗎？

HPV可以反復(fù)感染，一般認(rèn)為接種前無(wú)需檢測(cè)體內(nèi)有無(wú)HPV感染。且HPV陽(yáng)性患者接種疫苗后，可有效預(yù)防感染其它類(lèi)型HPV。

（四）二價(jià)、四價(jià)、九價(jià)HPV疫苗有何不同？（見(jiàn)表1）

表1 二價(jià)、四價(jià)、九價(jià)HPV疫苗的區(qū)別

對(duì)于HPV疫苗選擇，世界衛(wèi)生組織（WHO）在2017年發(fā)布的《HPV疫苗立場(chǎng)文件》明確指出：現(xiàn)有證據(jù)表明從公共衛(wèi)生學(xué)角度，二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)疫苗在免疫原性、預(yù)防HPV16/18相關(guān)宮頸癌的效力和效果方面無(wú)差別，三種疫苗都可預(yù)防大多數(shù)的癌癥。

（五）隨著國(guó)產(chǎn)HPV疫苗的獲批上市，在國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口疫苗之間應(yīng)該怎么選擇呢？

2019年12月，首個(gè)國(guó)產(chǎn)HPV疫苗“馨可寧”獲批上市?！败翱蓪帯崩肈NA重組技術(shù)在大腸桿菌中表達(dá)類(lèi)病毒顆?？乖a(chǎn)體系產(chǎn)能高、成本低。目前臨床試驗(yàn)表明：隨訪(fǎng)至42個(gè)月時(shí)，“馨可寧”對(duì)18～45歲女性HPV16/18感染相關(guān)的高度癌前病變的保護(hù)效力為100%；對(duì)HPV持續(xù)性感染（6個(gè)月以上）的保護(hù)效力為97.7%。在疫苗的安全性和預(yù)防效果指標(biāo)上，研究數(shù)據(jù)表明：國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口疫苗兩者效果相當(dāng)。

（六）注射1～2針二價(jià)或四價(jià)疫苗的女性是否可以選擇改用注射九價(jià)疫苗？

3種HPV疫苗互換使用的安全性、免疫原性或效力數(shù)據(jù)是有限的，且彼此有不同的特性、成分和適應(yīng)癥。因此疫苗注射應(yīng)該盡可能選擇同樣的疫苗完成程序。

（七）接種HPV疫苗后可以保護(hù)多長(zhǎng)時(shí)間呢？

研究表明：接種二價(jià)疫苗后，抗免疫能力可以維持9.4年；四價(jià)疫苗可以維持12年；九價(jià)疫苗可以維持將近10年（免疫時(shí)間上限尚缺乏研究數(shù)據(jù)）。將二價(jià)宮頸癌疫苗產(chǎn)生的抗體水平，使用數(shù)學(xué)模型進(jìn)行計(jì)算后，預(yù)測(cè)高水平抗體最長(zhǎng)可以維持50年之久。

（八）注射HPV疫苗有不良反應(yīng)嗎？

疫苗上市前已經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)。HPV疫苗接種后不良反應(yīng)為大多數(shù)疫苗所共有，如疼痛、紅斑、疲乏等。與疫苗可能相關(guān)的嚴(yán)重不良事件十分罕見(jiàn)。

（九）HPV疫苗有傳染性嗎？

世界衛(wèi)生組織已評(píng)估HPV疫苗不含有病毒基因或任何具傳染性的物質(zhì)，不會(huì)引致感染或HPV相關(guān)疾病。

（十）已接種預(yù)防性HPV疫苗的婦女還需要進(jìn)行子宮頸癌篩查嗎？

目前，約有30%的子宮頸癌不能通過(guò)接種HPV疫苗預(yù)防。由于接種HPV疫苗后仍有可能會(huì)發(fā)生宮頸癌，所以25～64歲有性生活的所有女性，即使接種過(guò)預(yù)防性HPV疫苗，仍需定期接受子宮頸癌篩查。

（十一）HPV疫苗的理想注射年齡是多大呢？

世界衛(wèi)生組織將9～14歲未發(fā)生性行為的女孩作為HPV疫苗接種的首要目標(biāo)人群。我國(guó)HPV疫苗接種的重點(diǎn)對(duì)象是13～15歲女孩。HPV疫苗的適應(yīng)年齡上限為45歲，超過(guò)規(guī)定年齡不能注射。45歲以上女性更推薦進(jìn)行宮頸癌定期篩查。

（十二）性生活影響接種HPV疫苗嗎？

不影響。性接觸并非是HPV感染的唯一途徑，但在初次性生活前接種HPV疫苗對(duì)預(yù)防HPV反復(fù)感染的效率更高。有性生活后被HPV感染的機(jī)會(huì)急劇增加，但此時(shí)注射疫苗仍有效。

（十三）有哪些情況不建議接種疫苗？

妊娠期和哺乳期不建議接種。雖相關(guān)數(shù)據(jù)有限，不過(guò)，如果在疫苗接種的6個(gè)月內(nèi)意外懷孕，可以嚴(yán)密觀(guān)察，并待分娩后繼續(xù)注射剩余劑次。佐劑、蛋白質(zhì)劑等過(guò)敏者也不建議接種。感冒、發(fā)燒者應(yīng)痊愈后接種。月經(jīng)期可以接種，但盡量避開(kāi)經(jīng)期使用。

特別提示

HPV疫苗接種是宮頸癌的一級(jí)預(yù)防，只能降低宮頸癌的發(fā)生，并不意味著杜絕宮頸癌。因此，無(wú)論接種二價(jià)、四價(jià)還是九價(jià)HPV疫苗，接種后都需要定期進(jìn)行宮頸癌篩查。疫苗注射與宮頸癌篩查相結(jié)合才是宮頸癌預(yù)防的最佳選擇。

1.林蓓，遼寧名醫(yī)，博士及博士后研究生導(dǎo)師、第四婦科病房主任、中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤分會(huì)委員、遼寧省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)生殖健康專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員。