缺血性腦卒中后胃腸道并發(fā)癥的研究進(jìn)展

鞏雷

【關(guān)鍵詞】 缺血性腦卒中;吞咽困難;大小便失禁;胃腸道出血;感染;內(nèi)臟栓塞

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.24.085

缺血性腦卒中為老年人高發(fā)疾病且是其死亡的重要原因， 亦是成年人喪失勞動(dòng)能力致殘的首要病因。腦卒中后胃腸道并發(fā)癥比較常見， 超過半數(shù)的腦卒中患者具有吞咽困難、便秘、大小便失禁、胃腸道出血等癥狀。胃腸道并發(fā)癥可使患者住院時(shí)間延長， 導(dǎo)致其他并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展， 增加腦卒中患者死亡率。全球每年大約新增1700萬例腦卒中患者， 是公共健康衛(wèi)生面臨的主要難題。腦卒中患者多數(shù)可發(fā)展為永久性殘疾或死亡。雖然近幾年全球腦卒中患者死亡率輕微下降， 但發(fā)病率卻在增加。腦卒中后的并發(fā)癥如肺炎和深靜脈血栓的研究比較多， 但胃腸道并發(fā)癥受到的關(guān)注較少。>50%的腦卒中患者具有吞咽困難、便秘和胃腸道出血表現(xiàn)。胃腸道并發(fā)癥會(huì)延長患者住院時(shí)間、增加患者依賴程度或?qū)е律窠?jīng)學(xué)治療結(jié)果不良甚至死亡。

1 吞咽困難

吞咽困難為最常見且研究較多的缺血性腦卒中相關(guān)胃腸道并發(fā)癥。大約有30%～70%的缺血性腦卒中患者會(huì)表現(xiàn)出某種神經(jīng)源性吞咽困難。吞咽困難成為腦卒中后營養(yǎng)不良和肺炎的重要誘因以及腦卒中后死亡的主要原因。有研究表明缺血性腦卒中患者死亡率和致殘率與吞咽困難發(fā)展具有獨(dú)立相關(guān)性。腦卒中后吞咽困難患者的口腔或咽部吞咽時(shí)間會(huì)受到影響。咽部運(yùn)輸時(shí)間的延長與吸入性風(fēng)險(xiǎn)增加具有相關(guān)性[1]。

腦缺血癥狀可以導(dǎo)致腦-腸軸路線中斷并導(dǎo)致各種控制胃腸道功能的神經(jīng)回路發(fā)生改變。利用功能性影像對控制胃腸道的腦皮質(zhì)-髓質(zhì)回路進(jìn)行研究， 發(fā)現(xiàn)多灶性雙側(cè)神經(jīng)回路沒有明顯的半球優(yōu)勢。大腦中動(dòng)脈阻塞缺血性腦卒中或雙側(cè)腦半球引起的缺血性腦卒中與吞咽困難及其相關(guān)癥狀高發(fā)病率和嚴(yán)重性具有相關(guān)性， 在腦干、島葉皮質(zhì)、內(nèi)囊損害的腦卒中患者中吸入風(fēng)險(xiǎn)更為常見。

腦卒中后吞咽困難的治療：腦卒中后吞咽困難治療適用選擇非常有限， 經(jīng)顱磁刺激（TMS）在某些研究得到應(yīng)用。在對126例吞咽困難的單側(cè)半球缺血性腦卒中患者進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)， 患者隨機(jī)接受影響運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激可顯著地改善吞咽困難的癥狀。另一項(xiàng)研究對114例亞急性單側(cè)大腦半球梗死和吞咽困難患者隨機(jī)接受吞咽功能的感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)域陽極經(jīng)顱直流電刺激后， 發(fā)現(xiàn)經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）組患者在吞咽困難和嚴(yán)重性評分方面具有雙倍改善。對120例腦卒中后吞咽困難患者的舌骨上肌進(jìn)行功能性磁刺激也可以降低咽部運(yùn)輸時(shí)間。

腦卒中后肺炎病因通常被認(rèn)為是在患者意識改變、吞咽困難和不能經(jīng)口進(jìn)食食物的情況下發(fā)生的口腔內(nèi)容物吸入。不同的醫(yī)療康復(fù)機(jī)構(gòu)腦卒中后肺炎的發(fā)病率也不相同， 發(fā)病率大約在4%～50%。雖然有研究提出腦卒中誘導(dǎo)性免疫抑制會(huì)促進(jìn)腦卒中后肺炎的發(fā)生， 但吞咽困難仍被考慮為腦卒中后肺炎發(fā)生的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素。其他的風(fēng)險(xiǎn)因素包括致殘疾評分值較高、機(jī)械性通氣、男性患者、心房顫動(dòng)、發(fā)音困難、糖尿病、吸煙史、白蛋白較低等。腦卒中后發(fā)生肺炎而發(fā)燒、水電解質(zhì)紊亂、缺氧， 惡化腦卒中臨床治療結(jié)果。

吞咽困難篩查：吞咽評估、視頻透視評價(jià)、美國國立衛(wèi)生院卒中量表評分（NIHSS）評分≥12分、兩側(cè)腦半球進(jìn)行腦卒中位置定位對預(yù)測腦卒中后吞咽困難均具有作用。對15所急性護(hù)理中心、2329例腦卒中患者進(jìn)行的匯總研究發(fā)現(xiàn)， 吞咽困難篩查方案可降低吸入性肺炎發(fā)生率（從5.4%降至2.4%）。對>2000例腦卒中患者所進(jìn)行的非隨機(jī)性、單中心研究也得到相似的結(jié)果。篩查結(jié)果能夠提供關(guān)于腦卒中急性期治療的具體建議， 鼻胃管或胃十二指腸管可以插入提供食物并且方便藥物應(yīng)用。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)控制試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鼻飼管應(yīng)用降低死亡風(fēng)險(xiǎn)， 促進(jìn)功能性治療結(jié)果， 但鼻胃管并不能消除吸入性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)[2]。

2 胃腸道動(dòng)力產(chǎn)生改變

除了吞咽困難和口咽隨意運(yùn)動(dòng)改變之外， 有研究發(fā)現(xiàn)胃腸道蠕動(dòng)改變在缺血性腦卒中后比較廣泛。在對235例腦卒中患者進(jìn)行的壓力測試研究中發(fā)現(xiàn)124例患者的下端食管下端括約肌功能低于正常人群壓力值， 30例患者的上段食管括約肌功能降低。這些改變可導(dǎo)致吸入性風(fēng)險(xiǎn)、嘔吐或鼻飼管插入失敗。胃排空功能發(fā)生改變可減少藥物吸收， 在對112例急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)口服對乙酰氨基酚達(dá)到峰濃度和最低峰濃度的時(shí)間比正常對照組長。缺血性腦卒中后影響具體區(qū)域（如雙側(cè)小腦后下動(dòng)脈區(qū)域）梗死導(dǎo)致胃腸道運(yùn)動(dòng)性深度受損， 不同皮層區(qū)域和髓核的損傷可影響括約肌功能和自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)， 可能成為胃腸道運(yùn)動(dòng)發(fā)生改變的原因。研究者通過大鼠缺血性腦損傷模型發(fā)現(xiàn)小腸廣泛性黏膜損傷伴隨著胃腸道運(yùn)動(dòng)性降低和血清生長素水平上升猜測神經(jīng)激素的失調(diào)/紊亂會(huì)部分促成這些改變[3]。

打嗝（Hiccups）與缺血性腦卒中也具有聯(lián)系。橫膈膜、迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)反射通過中腦進(jìn)行調(diào)節(jié)。腦橋和小腦幕缺血性腦卒中或與持久性、頑固性打嗝相關(guān)（持久性打嗝定義為打嗝48 h;頑固性打嗝時(shí)間定義為2個(gè)月）。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)270例患者只有3例患者在腦卒中后具有持久性打嗝癥狀， 并且這些患者具有顯著的并發(fā)癥， 包括吸入性肺炎、呼吸停止和營養(yǎng)衰竭。氯丙臻被藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療打嗝， 但其鎮(zhèn)靜的副作用限制其應(yīng)用。其他藥物有巴氯芬、氟哌啶醇和卡馬西平。

3 便秘和大便失禁

便秘為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者包括缺血性腦卒中患者的常見癥狀。缺血性腦卒中后便秘的發(fā)病率可發(fā)生變化， 在第4周可高達(dá)55%， 在3個(gè)月后發(fā)病率可為30%?？祻?fù)機(jī)構(gòu)的腦卒中后患者中便秘發(fā)病率也是非常高， 接近80%[4]。

由于便秘癥狀具有內(nèi)在主觀性成分， 因此便秘不具有特征性， 只能通過服用瀉藥史或正規(guī)標(biāo)準(zhǔn)如羅馬Ⅱ期標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)患者便秘。便秘產(chǎn)生原因：患者固定不動(dòng)、水分?jǐn)z入不足、患者意識降低、結(jié)腸收縮力異?；蛩幬锔弊饔谩ＤX卒中后便秘發(fā)展與神經(jīng)學(xué)治療結(jié)果不良、依賴程度增加、住院時(shí)間延長相聯(lián)系。

腦卒中后便秘的治療模式不同， 指導(dǎo)方針僅做為預(yù)防便秘的總體建議。飲食調(diào)節(jié)、服用輕度瀉藥、促進(jìn)胃腸動(dòng)力藥和灌腸比較普遍， 但證明這些措施有效的證據(jù)較少， 其他干預(yù)措施包括腸內(nèi)葡萄糖營養(yǎng)或應(yīng)用蘇打水。骶神經(jīng)刺激為實(shí)驗(yàn)性干預(yù)， 還沒有在腦卒中后患者中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。結(jié)腸造口術(shù)僅用于多數(shù)嚴(yán)重的或喪失能力的腦卒中患者。

大便失禁在腦卒中后也比較常見， 發(fā)病率約在10%～40%， 但大便失禁比于尿失禁受到的關(guān)注較少。尿失禁病例多數(shù)為短暫性的， 但大便失禁能夠在缺血性腦卒中幸存者中持續(xù)較長時(shí)間。一項(xiàng)大型流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)腦卒中后大便失禁的發(fā)生率分別為30%（腦卒中后7～10 d內(nèi)）、11%（3個(gè)月內(nèi)）、11%（1年后）和15%（3年后）[17]。腦卒中康復(fù)機(jī)構(gòu)中心的住院患者大便失禁發(fā)生率為40%， 且多數(shù)為老年人。對1483例臥床腦卒中幸存者進(jìn)行的調(diào)查發(fā)現(xiàn)重度大便失禁發(fā)生率在5%左右， 與非腦卒中者相比其發(fā)病率增長近4倍[18]。

在對135例腦卒中患者進(jìn)行的早期隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)14%的患者具有大便失禁， 固定不動(dòng)和依賴性為主要因素。腦卒中后大便失禁發(fā)展直接的相關(guān)因素包括：年齡增大、腦卒中嚴(yán)重程度、糖尿病和導(dǎo)致殘疾的共病現(xiàn)象等。尿失禁為腦卒中后另一項(xiàng)常見并發(fā)癥， 與大便失禁具有緊密聯(lián)系， 尿失禁的存在對于大便失禁是一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測因素。大便失禁的存在與腦卒中后1年內(nèi)的死亡率增加緊密聯(lián)系， 但因果關(guān)系難以確定[5]。

4 胃腸道出血

胃十二指腸潰瘍和胃腸道出血為缺血性腦卒中的急性和慢性階段中常見并發(fā)癥， 與治療結(jié)果不良具有相關(guān)性。腦卒中后胃腸道出血的原因未明， 研究直觀地歸咎于應(yīng)激性潰瘍， 但是在內(nèi)鏡下胃食管糜爛和出血性胃炎也較常見。一項(xiàng)對6853例腦卒中患者進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)1.5%的急性缺血性腦卒中患者在住院期間經(jīng)歷過胃腸道出血， 其中0.5%的患者需要輸血。對符合腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房的患者中研究發(fā)現(xiàn)胃腸道出血發(fā)病率接近8%， 潰瘍發(fā)病率接近44%。對腦卒中患者進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)接近20%的病例胃腸道內(nèi)具有大量出血。

除了壓力和抗血小板之外， 全身性炎癥與氧化應(yīng)激被認(rèn)為腦卒中后胃腸道黏膜損傷可能的病因。胃黏膜水腫、裂片形出血、糜爛還有黏膜內(nèi)皮細(xì)胞壞死和炎性細(xì)胞浸潤在大鼠大腦中動(dòng)脈阻塞模型建成48 h后非常明顯， 抗氧化劑和一氧化氮通路抑制劑可抑制腦卒中后潰瘍發(fā)生[6， 7]。

腦卒中后引起胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)因素有消化性潰瘍、幽門螺桿菌感染、癌癥等病史、腦卒中嚴(yán)重程度、大腦中動(dòng)脈梗死、腎臟或肝臟功能紊亂、年齡等因素。胃腸道出血與醫(yī)院死亡率、6個(gè)月后死亡率和出院后嚴(yán)重依賴性具有獨(dú)立相關(guān)性。

缺血性腦卒中患者胃十二指腸潰瘍和胃腸道出血治療對抗血小板藥物進(jìn)行謹(jǐn)慎選擇， 預(yù)防二次腦卒中。有研究表明西洛他唑與阿司匹林相比更少引起胃腸道出血事件， 雖然西洛他唑具有其他胃腸道（GI）不良反應(yīng)的更高發(fā)病率。阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)膜或阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷比單一療法更容易引起胃腸道出血。在非瓣膜性心房顫動(dòng)患者缺血性腦卒中預(yù)防背景下， 新型口服抗凝藥引進(jìn)臨床實(shí)踐也可以引起胃腸道出血發(fā)生率變化。阿哌沙班試驗(yàn)引起的胃腸道出血事件較低， 利伐沙班和達(dá)比加群試驗(yàn)的最有效劑量150 mg胃腸道出血輕微與華法林相比[8]。

5 黏膜屏障功能障礙、細(xì)菌移位與感染相關(guān)

腦卒中后感染非常普遍， 肺炎和泌尿道感染為缺血性腦卒中較普遍的感染并發(fā)癥。細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)成為腦卒中后感染（腦卒中后免疫抑制）發(fā)展的病因?qū)W因素。研究表明缺血性腦卒中誘導(dǎo)廣泛的淋巴細(xì)胞凋亡和輔助型T細(xì)胞（Th）1、Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生轉(zhuǎn)換導(dǎo)致肺炎和敗血癥。

有研究表明腦卒中后免疫抑制可影響胃腸道黏膜， 可影響其屏障功能， 導(dǎo)致細(xì)菌移位、敗血癥、全身性感染。大腦中動(dòng)脈阻塞大鼠模型表明55%的模型在24 h內(nèi)可產(chǎn)生腸道黏膜損傷和細(xì)菌移位并進(jìn)入血液、腸系膜淋巴結(jié)、肝臟、脾臟和肺臟[9]。

6 內(nèi)臟栓塞

心因性栓子更有可能成為缺血性腦卒中全身性栓塞的病因。對260例缺血性腦卒中患者進(jìn)行地連續(xù)性解剖發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟器官栓塞率為21%。并且其中的76%病例為明確心因性栓子， 梗死大多數(shù)為腎臟梗死， 有一小部分為腸系膜梗死。利用彌散加權(quán)磁共振腹腔成像在27例急性缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作連續(xù)性患者研究發(fā)現(xiàn)這些患者中有6例具有內(nèi)臟栓塞包括腎和脾梗死[10]。

在急性腦卒中后胃腸道出血并發(fā)癥可惡化治療結(jié)果如致殘、神經(jīng)治療結(jié)果不良甚至死亡， 還需要進(jìn)行進(jìn)一步的試驗(yàn)研究。

參考文獻(xiàn)

[1] Feigin VL， Forouzanfar MH， Krishnamurthi R， et al. Global and regional burden of stroke during 1990-2010： findings from the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet， 2019（383）：245-254.

[2] Jauch EC， Saver JL， Adams Jr HP， et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke： a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke， 2018（44）：870-947.

[3] Singh S. Dysphagia in stroke patients. Postgraduate Medical Journal， 2006， 82（968）：383-391.

[4] Park T， Kim Y， Mccullough G . Oropharyngeal transition of the bolus in post-stroke patients. American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation， 2013， 92（4）：320-326.

[5] Galovic M， Leisi N， Müller M， et al. Lesion location predicts transient and extended risk of aspiration after supratentorial ischemic stroke. Stroke， 2018， 44（10）：2760-2767.

[6] Khedr EM， Abo-Elfetoh N， Rothwell JC. Treatment of post-stroke dysphagia with repetitive transcranial magnetic stimulation. Acta Neurologica Scandinavica， 2008， 119（3）：155-161.

[7] Kumar S， Wagner CW， Frayne C， et al. Noninvasive brain stimulation may improve stroke-related dysphagia a pilot study. Stroke， 2011， 42（4）：1035-1040.

[8] Momosaki R， Abo M， Watanabe S， et al. Functional magnetic stimulation using a parabolic coil for dysphagia after stroke. Neuromodulation Technology at the Neural Interface， 2014， 17（7）：637-641.

[9] Geeganage C， Beavan J， Ellender S， et al. Interventions for dysphagia and nutritional support in acute and subacute stroke. Cochrane Database of Systematic Reviews， 2012， 10（10）：CD000323.

[10] Hannawi Y， Hannawi B， Rao CPV， et al. Stroke-associated pneumonia： major advances and obstacles. Cerebrovascular Diseases， 2013， 35（5）：430-443.

[收稿日期：2020-03-30]