應(yīng)用OCTA檢測羥氯喹對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜微血管形態(tài)的影響

吳蘇名 王賀 陳基黎 郭建新

羥氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)是一種4-氨基喹啉衍生物類抗瘧藥物，是治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性干燥綜合征等疾病的一線用藥，主要通過免疫調(diào)節(jié)及其他機制發(fā)揮抗風(fēng)濕作用，需要長期服用[1]。HCQ雖有良好的安全性[2-3]，但長期服用可引起一系列全身毒性反應(yīng)，而視網(wǎng)膜病變是最主要的嚴重不良反應(yīng)[4]。傳統(tǒng)的評估HCQ視網(wǎng)膜病變的手段主要是視力檢查、視野檢查和主觀的裂隙燈下眼底檢查，而一旦這幾項檢查有所異常時，即使立刻停用HCQ，大部分患者的視功能也不能恢復(fù)，并且毒性有可能繼續(xù)進展，且無有效治療方法[1，5-6]。2016年AAO指南推薦將自動化視野測試(auto visual field,AVF)、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)、眼底自發(fā)熒光(fundus auto-fluorescence,FAF)、多焦視網(wǎng)膜電圖(multifocal electroretinography,mfERG)等作為HCQ視網(wǎng)膜病變的篩查手段[7-9]。光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography,OCTA)是一種非侵入性的、通過探測血流信號變化來重建視網(wǎng)膜毛細血管網(wǎng)的成像技術(shù)，無需造影劑，且較安全、快速。目前有關(guān)利用OCTA來檢測HCQ視網(wǎng)膜病變的研究較少，本研究旨在通過OCTA來評估HCQ是否會對視網(wǎng)膜微血管造成損傷，并探討其損傷機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年10月至2019年10月在我院風(fēng)濕免疫科進行治療的SLE患者(ULAR/ACR2019年分類標(biāo)準(zhǔn))共60例60眼，其中服藥累積時間低于5 a的患者被納入低危組，年齡17～58(37.37±12.82)歲，服藥累積時間5 a及以上的患者被納入高危組，年齡25～58(42.13±9.62)歲，每組均為30例30眼。由于絕大多數(shù)患有風(fēng)濕病的患者皆為女性，為防止性別差異，本研究的研究對象皆為女性。所有患者都處于SLE非活動階段，裂隙燈下眼底檢查未見棉絨斑、視網(wǎng)膜血管阻塞和視網(wǎng)膜出血等。記錄所有患者的年齡、體質(zhì)量、發(fā)現(xiàn)疾病時間、服用HCQ的每日劑量、每公斤體質(zhì)量劑量和累積服藥時間。由于SLE本身對血管病變存在影響，因此該研究中沒有設(shè)置健康受試者作為對照組。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)長期服用HCQ，矯正視力0.8～1.0，屈光度+4.0～-4.0 D，晶狀體混濁度(LOCS II分類)處于0～Ⅱ 級；(2)服藥期間未服用類固醇類藥物和其他免疫抑制劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)屈光不正超過+4.00 D或-4.00 D或伴隨黃斑病變、視網(wǎng)膜瘢痕、青光眼或視網(wǎng)膜血管炎等疾??；(2)合并有全身性高血壓，糖尿病或服用其他伴隨藥物如他昔莫芬治療的HCQ患者。 本研究過程符合《赫爾辛基宣言》，且該研究已獲得徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)(批件號：XYFY2019-KL070-02)，所有患者均被告知研究目的和步驟，簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 檢查項目所有受試者均接受詳細的眼科檢查，包括視力、屈光度、最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、裂隙燈顯微鏡眼前段檢查、視野檢查、OCT及OCTA檢查。以上所有檢查均由同一位經(jīng)驗豐富的醫(yī)師完成。

1.2.2 OCTA檢查在OCTA成像之前，使用5 g·L-1的復(fù)方托吡卡胺散大瞳孔，患者取坐位，下頜置于頜架，采用內(nèi)注視方式。使用Optovue(Ine．2800 Bayview Drive Fremont，CA 94538 USA)，每眼的掃描尺寸均為6 mm×6 mm，信號強度指數(shù)低于6或存在運動偽影的低質(zhì)量OCTA圖像被排除在外。該裝置自動在黃斑區(qū)插入3個同心圓(見圖1)。其中，中心凹血管區(qū)域定義為小圓的范圍，直徑為 1 mm，將旁中心凹區(qū)域血管區(qū)定義為中間圓的范圍，直徑為3 mm，并將周圍區(qū)域血管區(qū)定義為外圓的范圍，直徑為6 mm。用內(nèi)置軟件對其進行自動分層，定量分析并記錄黃斑區(qū)中心凹無血管區(qū)(foveal avascular zone,FAZ)的周長及面積、黃斑區(qū)各個區(qū)域的視網(wǎng)膜淺表毛細血管叢(superficial capillary plexus,SCP)和深部毛細血管叢(deep capillary plexus,DCP)的血管密度值。

圖1 OCTA中心凹6 mm×6 mm范圍自動分區(qū)圖

1.2.3 視野檢查通過Humphrey視野測試(Carl Zeiss Meditec,Dublin,CA,USA)進行24-2視野測試?；颊呷∽唬瑱z查前保證瞳孔自然狀態(tài)，檢查期間保證瞳孔處于檢查要求位置。記錄平均偏差(MD)。

1.2.4 OCTA檢查使用Optovue( Ine．2800 Bayview Drive Fremont，CA 94538 USA)檢測分析患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較高危組和低危組之間在年齡、每日劑量、每千克劑量方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。 然而，發(fā)現(xiàn)疾病的時間、服用HCQ的累積時間和累積劑量在高危組中均較低危組增加，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)(見表1)。

表1 兩組患者一般資料比較結(jié)果

2.2 兩組患者OCTA檢查指標(biāo)比較與低危組相比，高危組中心凹及旁中心凹的SCP及DCP血管密度均降低，F(xiàn)AZ的周長及面積均增加，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)(見表2)。兩組各1例患者典型FAZ、SCP、DCP OCTA圖像見圖2。

表2 兩組間OCTA參數(shù)比較結(jié)果

圖2 兩組各1例患者典型FAZ、SCP、DCP OCTA圖像

2.3 兩組患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)及功能檢測指標(biāo)比較兩組黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而在視野參數(shù)分析中，高危組的MD較低危組增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在mfERG檢查結(jié)果中，高危組的中心凹及旁中心凹振幅密度均較低危組有所下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)(見表3)。

表3 兩組結(jié)構(gòu)與功能檢測指標(biāo)比較

2.4 兩組變量與OCTA檢查指標(biāo)的相關(guān)性分析進一步評估疾病發(fā)現(xiàn)時間、HCQ累積劑量和累積時間與OCTA參數(shù)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)累積劑量和累積時間與FAZ均呈正相關(guān)(均為P<0.05)，而疾病發(fā)現(xiàn)時間與FAZ無相關(guān)性(P>0.05)(見表4)。

表4 疾病發(fā)現(xiàn)時間、服藥累積劑量及累積時間與OCTA參數(shù)相關(guān)性檢查結(jié)果

3 討論

HCQ雖然具有良好的眼部安全性，但其導(dǎo)致的視網(wǎng)膜損傷是不可逆的，由于藥物的半衰期較長，即使停藥仍可能導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和功能的繼續(xù)進展[10-11]。因此，及早發(fā)現(xiàn)HCQ視網(wǎng)膜毒性的出現(xiàn)及進展至關(guān)重要。雖然各文獻中關(guān)于HCQ視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機制的理論各有不同，但有關(guān)HCQ引起視網(wǎng)膜微血管變化的信息非常有限。本研究的目的是利用OCTA這種客觀的、快速的無創(chuàng)檢查來評估HCQ是否對黃斑區(qū)視網(wǎng)膜微血管造成影響，從而作為HCQ視網(wǎng)膜病變的一種新型客觀篩查手段。

最近的數(shù)據(jù)表明，亞裔患者應(yīng)該接受30-2或24-2視野測試，因為亞裔患者的HCQ視網(wǎng)膜病變存在于更廣泛的區(qū)域[12-13]，本研究結(jié)果顯示，高危組患者的MD絕對值較低危組增加，這意味著高危組患者的全視網(wǎng)膜光敏感性較低危組是下降的。同時，本研究對60位患者均進行了mfERG檢查，嚴格遵循ISCEV標(biāo)準(zhǔn)進行測試[14]，結(jié)果顯示高危組的環(huán)1、環(huán)2的P1波平均振幅密度均有不同程度的下降，這意味著高危組患者的視細胞功能較低危組是下降的。

在過去已有的關(guān)于應(yīng)用OCT觀察HCQ治療患者的視網(wǎng)膜的相關(guān)研究中，發(fā)現(xiàn)在未出現(xiàn)明顯的臨床視網(wǎng)膜毒性之前，OCT就可以發(fā)現(xiàn)患者內(nèi)部視網(wǎng)膜變薄[15-18]，本研究結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這意味著在OCT檢測到視網(wǎng)膜變薄或出現(xiàn)結(jié)構(gòu)的顯著改變之前，就已經(jīng)出現(xiàn)了視細胞功能的損傷及全視網(wǎng)膜光敏感度的下降。

目前HCQ產(chǎn)生視網(wǎng)膜毒性的確切作用機制以及藥物的哪些成分在視網(wǎng)膜沉積，其機制尚不明確?，F(xiàn)普遍接受的觀點是，HCQ作為一種弱有機堿，在一定程度上可以增加線粒體pH值，而這種效應(yīng)可以減弱RPE細胞對光感受器外節(jié)的代謝能力，最終導(dǎo)致脂褐質(zhì)的累積[19]。Korthagen等[20]的體外實驗也證實了RPE對HCQ反應(yīng)的滲透性增加。HCQ與RPE中的黑色素結(jié)合，這個過程雖有利于提高藥物濃度，但也在一定程度上延長了藥物毒性作用的持續(xù)時間[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，高危組視網(wǎng)膜SCP及DCP的血管密度降低、FAZ增大，這與HCQ引起的視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機制可能存在一定關(guān)系，尤其是HCQ引起的視網(wǎng)膜微血管損害。此外，本研究中變量與OCTA參數(shù)的相關(guān)性分析結(jié)果顯示，累積劑量和累積時間與FAZ呈正相關(guān)，而疾病發(fā)現(xiàn)時間與FAZ沒有相關(guān)性，這意味著SLE本身對OCTA參數(shù)沒有產(chǎn)生影響，且OCTA可以反映HCQ的長期累積作用。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)OCTA作為一種客觀、快速的非侵入性檢查手段，可以為長期HCQ治療的患者提供FAZ和視網(wǎng)膜毛細血管特征及變化的客觀記錄，評估HCQ引起的黃斑區(qū)微血管的改變，用作早期檢測與隨訪HCQ引起的視網(wǎng)膜病變及其發(fā)病機制的新方法。本研究的局限性在于樣本量較小，未來進一步的研究應(yīng)該包括更大的樣本量。