抗血管生成藥物治療肺肉瘤樣癌療效的CT灌注成像初探并案例分析

姜春成，劉 歆，姜中華

（1.濱州醫(yī)學(xué)院，山東 煙臺 264003；2.山東省煙臺市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，影像科，山東 煙臺 264013）

肺肉瘤樣癌是一組分化差、惡性程度及侵襲度極高的具有肉瘤樣分化或肉瘤樣成分的非小細胞肺癌亞型，發(fā)生率極低，約占非小細胞肺癌的0.4%［1］。早期肺肉瘤樣癌以手術(shù)切除為主，含鉑類一線化療方案是晚期肺肉瘤樣癌的主要治療手段之一，但有效率很低，即使化療有效者，其生存期也僅約6 個月［2］?，F(xiàn)報道1 例肺肉瘤樣癌腹腔轉(zhuǎn)移患者抗血管生成藥物治療后的CT 灌注資料，結(jié)合文獻探討肉瘤樣癌的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)、治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 男，66 歲，因咳嗽于2019 年5 月2日于外院行胸部CT 檢查，發(fā)現(xiàn)右肺下葉肺門區(qū)占位性病變，考慮右肺癌可能性大，顱腦未見異常，支氣管鏡檢查病理結(jié)合免疫組化結(jié)果傾向低分化癌。5月20 日行胸腔鏡右肺下葉切除+淋巴清掃術(shù)。術(shù)后病理結(jié)合免疫組化示病變符合肉瘤樣癌，考慮為多形性癌，侵及支氣管壁至支氣管黏膜，伴大片壞死，未侵及肺臟層胸膜，支氣管斷端未受侵犯。免疫組化：CK（+）、Vim（部分+）、TTF-1（部分+）、CK7（+）、NapsinA（部分+）、CK5/6（-）、P40（-）、Ki-67 陽性（40%～60%）。術(shù)后患者反復(fù)出現(xiàn)梗阻，進一步行腹部CT 示右下腹腸套疊，不除外合并腫瘤性病變，病變周圍腸管腸系膜走行區(qū)多發(fā)結(jié)節(jié)及團塊影。6月9 日行全麻下腹腔鏡探查+小腸部分切除術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腹腔多發(fā)腫瘤，術(shù)后病理結(jié)合臨床及免疫組化，符合肉瘤樣癌，傾向肺腫瘤轉(zhuǎn)移。免疫組化示CK（部分弱+）、Vim（+）、TTF-1（-）、CK7（部分弱+）、NapsinA（-）、CK20（-）、CDX-2（-）、Villin（-）、SMA（-）、S-100（-）、CD34（-）、des（-）、Ki-67 陽性（80%）。7 月16 日入煙臺市中醫(yī)醫(yī)院行紫杉醇聯(lián)合順鉑的化療方案：紫杉醇120 mg 第1 天及第8 天靜脈滴注，順鉑30 mg 第2 天至第5 天靜脈滴注；每3周為1 個周期，化療2 個周期；9 月2 日依據(jù)實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）評價為進展（圖1）。9 月3 日更換阿帕替尼250 mg 每日1 次口服靶向治療，治療前行腹腔轉(zhuǎn)移瘤灌注掃描（圖1）；10 月9日療效評價為穩(wěn)定，行轉(zhuǎn)移瘤灌注掃描（圖2）。肺肉瘤樣癌及腹腔肉瘤樣癌病理圖片見圖3，4。

圖1～4 男，66 歲，肺肉瘤樣癌腹腔轉(zhuǎn)移 圖1a 抗血管生成藥物治療前，CT 增強掃描示右上腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，大小約7.5 cm×7.1 cm 圖1b～1e 治療前灌注成像，分別顯示灌注值、強化峰值、峰值時間和血容量 圖2a 抗血管生成藥物治療后，CT 增強掃描示右上腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤大小約6.0 cm×4.8 cm 圖2b～2e 治療后灌注成像，分別顯示灌注值、強化峰值、峰值時間和血容量 圖3，4 分別為肺內(nèi)病灶病理圖片（HE×200）和腹腔轉(zhuǎn)移瘤病理圖片（HE×200）。腫瘤伴大片凝固性壞死，腫瘤細胞黏附性差，胞漿豐富，淡嗜酸性，細胞核多形，核仁明顯，可見瘤巨細胞

1.2 儀器與方法 采用Philips Brilliance iCT 掃描儀搖籃床技術(shù)，平掃后選約16 cm（包含整個轉(zhuǎn)移瘤）的灌注掃描范圍。使用高壓注射器經(jīng)肘正中靜脈團注非離子型對比劑碘海醇（碘濃度350 mg/mL）70 mL，流率5 mL/s，1.9 s 后開始灌注掃描，共掃描10 個序列，總灌注掃描時間約163.4 s。掃描參數(shù)：100 kV，150 mAs，矩陣512×512，準直64×1.25 mm，螺距0.796，層厚5 mm，重建層厚2 mm。

1.3 圖像分析 將原始數(shù)據(jù)傳至Philips Intelli Space Portal 工作站行后處理，使用Philips CT perfusion 軟件包分析。根據(jù)灌注圖像選取治療前及治療后病灶10 個不同實性成分較大層面作為分析計算層面，在病灶和主動脈上勾畫ROI，避開粗大腫瘤血管、液化壞死區(qū)、含氣囊腔和鈣化灶。計算出ROI 相應(yīng)灌注參數(shù)值：①強化峰值，強化峰值=病灶的強化最大值-平掃CT 值，反映對比劑在血管內(nèi)的濃度。②灌注值，使用最大斜率法計算：灌注值=病灶的TDC 初始最大斜率/同層主動脈強化峰值，代表單位時間內(nèi)組織的血流灌注量。③血容量，代表局部區(qū)域的相對血容量。④對比劑峰值時間，代表TDC 上從對比劑開始出現(xiàn)到對比劑達峰值的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 運用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析。對阿帕替尼治療前后同一病灶10 組灌注參數(shù)的平均值進行比較，行配對樣本t 檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

阿帕替尼治療前，中腹部腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤大小約3.2 cm×2.6 cm，治療后約2.8 cm×2.4 cm；治療前右上腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤大小約7.5 cm×7.1 cm，治療后約6.0 cm×4.8 cm。右上腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)部可見積氣、壞死及液平。

阿帕替尼治療前后灌注參數(shù)平均值見表1。腹腔轉(zhuǎn)移瘤的灌注值、強化峰值、峰值時間、血容量在阿帕替尼治療前后差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均 P＜0.05）。治療后腹腔轉(zhuǎn)移瘤的灌注值、強化峰值及血容量均降低，峰值時間延遲。

表1 阿帕替尼治療肺肉瘤樣癌前后CT 灌注參數(shù)對比

3 討論

3.1 概述 2015 年WHO 肺腫瘤分類將肺肉瘤樣癌定義為一組含有肉瘤形態(tài)細胞或肉瘤樣分化的非小細胞肺癌，包括多形性癌、巨細胞癌、梭形細胞癌、癌肉瘤及肺母細胞瘤5 種亞型［3］。目前多數(shù)學(xué)者［4］認為，肺肉瘤樣癌是一組擁有相同起源的原始上皮干細胞，經(jīng)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及完全性間葉表型關(guān)閉后形成的一種轉(zhuǎn)化性癌。因此，肺肉瘤樣癌亦被認為是一種“過渡癌”。在上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化情況下，癌與肉瘤之間可實現(xiàn)表型的互相轉(zhuǎn)換，同時有利于腫瘤細胞擺脫束縛，更易造成侵襲鄰近組織、脈管和胸壁的結(jié)果。

3.2 臨床特征及影像表現(xiàn) 研究［5］發(fā)現(xiàn)，吸煙史、老年男性是肺肉瘤樣癌起病的重要因素，其中中央型肺肉瘤樣癌多以咳嗽、咳痰、咯血為主要臨床癥狀；周圍型病變易侵及胸膜及胸壁，引起胸痛、胸腔積液等。肺肉瘤樣癌在影像學(xué)中并無特征性表現(xiàn)，CT 平掃可表現(xiàn)為類圓形、橢圓形或不規(guī)則型腫塊，伴空泡征、胸膜凹陷征、分葉征等一般肺癌征象［6］，增強掃描部分可見環(huán)形強化及中央壞死。僅從上述表現(xiàn)很難實現(xiàn)肺肉瘤樣癌與其他類型肺癌等疾病的鑒別，病理及免疫組化仍是本病確診的金標準。

3.3 治療及預(yù)后 肺肉瘤樣癌在治療方案上與其他類型的非小細胞肺癌無明顯差別，目前尚無理想的治療方案。部分研究［7-8］認為肺肉瘤樣癌對放化療均不敏感，手術(shù)是首選治療方式。盡管手術(shù)切除治療是肺肉瘤樣癌首選的治療方式，但不少患者就診或發(fā)現(xiàn)該病時常已轉(zhuǎn)移，無法手術(shù)。目前，國內(nèi)外眾多學(xué)者對肺肉瘤樣癌術(shù)后輔助治療及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的姑息性治療仍有較多爭議。熊偉杰等［9］對術(shù)后復(fù)發(fā)及Ⅳ期肺肉瘤樣癌應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合順鉑或吉西他濱聯(lián)合順鉑化療方案進行研究，認為療效相當于同期別的非小細胞肺癌，建議術(shù)后復(fù)發(fā)或晚期肺肉瘤樣癌患者可考慮使用第3 代化療藥物進行全身化療。徐文靜等［10］對單純手術(shù)及加以術(shù)后化療組的3 年生存率進行研究，發(fā)現(xiàn)后者的生存率高于前者。ITALIANO等［11］對轉(zhuǎn)移性肺肉瘤樣癌使用多柔比星和異環(huán)磷酰胺進行治療，發(fā)現(xiàn)約50%患者獲得了短期的生存，但最終均很快進展、死亡。本例術(shù)后經(jīng)2 個周期紫杉醇聯(lián)合順鉑方案化療后出現(xiàn)進展。

越來越多的數(shù)據(jù)［12］顯示，新生血管生成在多種實體腫瘤的生長、增殖和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用?？寡苌伤幬锟勺饔糜谀[瘤微環(huán)境，不但可使現(xiàn)有腫瘤血管退化，亦可抑制腫瘤新生血管的生成。阿帕替尼是我國自主研發(fā)的國家一類新型小分子抗血管生成藥物，是針對VEGFR-2 的多靶點酪氨酸激酶抑制藥，Ⅱ期臨床研究［13］數(shù)據(jù)表明，對于二線治療失敗后的晚期非鱗非小細胞肺癌患者，使用阿帕替尼與安慰組對比，無進展生存時間分別是4.7 和1.9 個月（P＜0.001），阿帕替尼組患者無進展生存時間明顯延長。目前阿帕替尼在肺肉瘤樣癌治療中的資料較少，本例因化療方案無效嘗試阿帕替尼抗腫瘤血管生成治療1 個月，療效評估為穩(wěn)定。

CT 灌注成像在腫瘤血管生成及抗腫瘤治療療效評估方面顯示出良好的應(yīng)用前景［14-16］。治療后腫瘤的變化說明單純抗血管生成藥物治療并不能完全抑制腫瘤進展，但能在一定程度上控制腫瘤進展。本研究表明，可結(jié)合CT 灌注參數(shù)評價肉瘤樣癌微血管狀態(tài)；阿帕替尼在抗血管治療過程中，可降低腫瘤灌注量、改善腫瘤血管微環(huán)境、降低腫瘤血管滲透性。

阿帕替尼治療肺肉瘤樣癌腹腔轉(zhuǎn)移的可靠性有待大樣本檢測；肺肉瘤樣癌對阿帕替尼的耐藥時間有待進一步觀察。

總之，抗血管生成藥物治療為肺肉瘤樣癌的治療提供了一種新的途徑。CT 灌注成像能無創(chuàng)、準確、動態(tài)地監(jiān)測腫瘤抗血管生成治療的療效。