更短療程更小靶區(qū)是乳腺癌放療的目標(biāo)

潘鋒

“2019乳腺癌治療進(jìn)展年度回顧暨北方沙龍冬季論壇”日前在北京舉行，論壇邀請多位我國乳腺癌相關(guān)領(lǐng)域的專家學(xué)者，系統(tǒng)回顧和分享了2019年國際和國內(nèi)乳腺癌領(lǐng)域基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究、早期治療和晚期治療的進(jìn)展。中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌專家委員會(huì)（CSCO BC）主任委員、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心江澤飛教授主持論壇開幕式。舉辦至今已有十余年的“北方沙龍”為國內(nèi)外專家提供了良好的學(xué)術(shù)交流平臺(tái)，有力地推動(dòng)了我國乳腺癌領(lǐng)域的多學(xué)科合作與學(xué)術(shù)進(jìn)步。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院放射治療科主任陳佳藝教授，在題為“2019年乳腺癌放射治療熱點(diǎn)及進(jìn)展”的主題報(bào)告中，從大分割放療適應(yīng)證進(jìn)一步探索、加速部分乳腺照射（APBI）應(yīng)用的臨床依據(jù)加碼、適宜人群豁免放療的研究薈萃和骨轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移放療進(jìn)展等四個(gè)方面，對(duì)2019年乳腺癌放療前沿進(jìn)展進(jìn)行了梳理總結(jié)。陳佳藝教授說，在不妥協(xié)療效基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)“更短療程，更小靶區(qū)”是乳腺癌放療未來的發(fā)展目標(biāo)。

全乳大分割放療趨于成熟

陳佳藝教授首先介紹說，2019年乳腺癌放射治療進(jìn)展主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：一是全乳大分割放療乃至超大分割的三周方案完全成熟，總數(shù)5次的超大分割初見端倪，全乳大分割已經(jīng)被納入保乳術(shù)后放療Ⅰ級(jí)推薦。二是在早期低危乳腺癌的APBI方面，RAPID和B39療效與WBI接近，不良反應(yīng)差異化，低風(fēng)險(xiǎn)患者APBI已被納入保乳術(shù)后放療Ⅰ級(jí)推薦（2A）。三是在低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)DCIS保乳術(shù)后放療方面，沒有生物標(biāo)志物引導(dǎo)的低?；虻蛷?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)DCIS放療尚不能減到0，保留DCIS全乳放療獲Ⅰ級(jí)推薦，APBI和減免RT獲Ⅱ級(jí)推薦。四是在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下放療適應(yīng)證進(jìn)一步得到優(yōu)化。

陳佳藝教授說，乳腺癌術(shù)后輔助放療可顯著降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并改善生存，2019年乳腺癌放療這方面研究進(jìn)展主要集中在精準(zhǔn)個(gè)體化前提下給放療做“減法”，包括全乳大分割放療（HF-WBI）適應(yīng)證進(jìn)一步得到驗(yàn)證，精準(zhǔn)外照射技術(shù)下APBI的療效和安全性判定，以及利用多基因模型個(gè)體化評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，從而實(shí)現(xiàn)安全豁免放療適應(yīng)證的優(yōu)化。

陳佳藝教授介紹，過去的一年研究人員對(duì)大分割放療適應(yīng)證進(jìn)行了新的探索，乳腺癌保乳術(shù)后放療趨勢是靶區(qū)從大到小，療程從長到短到更短。2013年Lancet Oncol 發(fā)表了一項(xiàng)研究，該研究共納入1999年至2001年間2215例患者，中位年齡57歲，92%接受BCT，64%<2厘米，化療比例22%，87%接受過內(nèi)分泌治療，23%淋巴結(jié)陽性。放療方案是增加單次劑量但療程由5周減至3周，43%接受瘤床boost，7.3%RNI。結(jié)果顯示，不限制瘤床加量及淋巴結(jié)狀態(tài)40Gy/15F/3周和50Gy/25F/5周等效等毒。

大分割放療適應(yīng)證研究不斷拓展，研究內(nèi)容涵蓋不同分子分型對(duì)大分割療效應(yīng)答有無差別，全乳大分割能否做到和APBI一樣的超短程，精確放療技術(shù)下區(qū)域淋巴結(jié)照射是否能大分割，Ⅰ期重建術(shù)后患者是否也能采用大分割等。四項(xiàng)大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究的長期隨訪結(jié)果和全球大范圍長期臨床實(shí)踐表明，沒有區(qū)域淋巴結(jié)照射適應(yīng)證的浸潤性乳腺癌保乳術(shù)后，40-42Gy/15-16次的HF-WBI和50Gy/25-28次的常規(guī)分割療效相等。2018年ASTRO指南提出對(duì)年齡、分期、是否化療不再進(jìn)行限制，建議具有全乳放療指征的乳腺癌患者可選擇HF-WBI作為常規(guī)分割的優(yōu)選替代方案。

陳佳藝教授介紹，在分子分型與大分割放療療效研究方面，2019年ASTRO年會(huì)公布了加拿大不列顛—哥倫比亞省開展的一項(xiàng)研究結(jié)果，該研究共入組5868例2005～2009年間接受根治性手術(shù)Ⅰ～Ⅲ期的乳腺癌患者，她們的臨床病理特征是中位年齡58歲，LuminalA占44.8%，LuminalB占29.6%，HER2陽性占15.4%，三陰性占10.3%。治療分為大分割治療組，42.5Gy/16Fx，常規(guī)分割治療組50～50.4Gy/25-28Fx，切緣陽性和年齡50歲以下的患者給予瘤床補(bǔ)量。研究發(fā)現(xiàn)，大分割放療在不同分子分型患者中的局控療效無差異，這一利用大樣本回顧性資料的開展的前瞻性分析研究，進(jìn)一步肯定任何分子分型T1-2N0保乳術(shù)后，都應(yīng)把大分割放療做為優(yōu)先推薦。

聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)放療仍在探索中

陳佳藝教授介紹，相比HF-WBI的日漸成熟，聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)放療（RNI）的大分割放療（HF-RNI）的可行性仍在探索和完善中。

2019年ASTRO會(huì)議上報(bào)告的一項(xiàng)單臂、前瞻性Ⅱ期臨床研究，就是聚焦HF-RNI安全性。研究共納入2016～2018年病理證實(shí)腋窩淋巴結(jié)陽性的Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者共112例，部分患者接受過根治手術(shù)。放療方案是40.05Gy/15Fx/3W，原發(fā)灶瘤床補(bǔ)量10.68Gy/4Fx。主要研究終點(diǎn)為6項(xiàng)任何級(jí)別毒性反應(yīng)的綜合發(fā)生率，包括淋巴水腫、關(guān)節(jié)僵硬、肋骨骨折、缺血性心臟病、放射性肺炎和臂叢神經(jīng)損傷，依據(jù)既往研究數(shù)據(jù)預(yù)設(shè)放療后1年毒性反應(yīng)綜合發(fā)生率不超過40%。次要研究終點(diǎn)是1年的重建失敗率，即因嚴(yán)重不良反應(yīng)取出假體或擴(kuò)張器。

結(jié)果顯示，中位隨訪52個(gè)月（31～82個(gè)月）后，全組患者6項(xiàng)毒性反應(yīng)綜合發(fā)生率僅為26%，遠(yuǎn)低于最初預(yù)設(shè)的目標(biāo)，其中淋巴水腫、關(guān)節(jié)僵硬、放射性肺炎的發(fā)生率分別為22%、2%、3%。接受重建手術(shù)的患者中，一年內(nèi)沒有出現(xiàn)任何一例患者因嚴(yán)重并發(fā)癥而取出擴(kuò)張器，僅3例患者（占8%）進(jìn)行了更換假體的再次手術(shù)。短期隨訪可見，HF-RNI不會(huì)加重淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者術(shù)后放療毒性反應(yīng)，HF-RNI不會(huì)顯著增加重建手術(shù)患者的重建失敗率。

由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院完成的“乳腺癌改良根治術(shù)后大分割和常規(guī)分割放療的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)”研究的5年隨訪結(jié)果顯示，50Gy/25次/5周和43.5Gy/15次/3周的5年LRR基本相似，分別為8.3%和8.1%，且大分割組3級(jí)及以上急性皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率更低，初步證實(shí)了HF-RNI在pN2-3高?；颊叩寞熜Ъ鞍踩?。

Alliance A221505隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究納入pT1-3N1-2并接受乳房重建手術(shù)的患者，隨機(jī)分組常規(guī)分割放療或大分割放療，以評(píng)估在乳房重建患者中進(jìn)行包含內(nèi)乳淋巴結(jié)的HF-RNI的療效及安全性。瑞金醫(yī)院牽頭開展的“乳腺癌術(shù)后區(qū)域淋巴結(jié)大分割對(duì)比常規(guī)分割一體化IMRT的多中心、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究（HARVEST）”，是國內(nèi)首個(gè)IMRT技術(shù)下進(jìn)行包含內(nèi)乳淋巴結(jié)的HF-RNI研究。上述兩項(xiàng)研究的目的都是希望進(jìn)一步突破聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)的大分割放療可能的限制，期待這些研究結(jié)果能證實(shí)在現(xiàn)代放療技術(shù)下，包含完整淋巴引流區(qū)以及接受乳房重建的患者都適合采用大分割放療。

陳佳藝教授指出，沒有RNI適應(yīng)證的浸潤性乳腺癌保乳術(shù)后，不論年齡、解剖分期及分子分型，40～42.5Gy/15～16次，序貫瘤床加量方案應(yīng)做為優(yōu)選方案。具有RNI適應(yīng)證的浸潤性乳腺癌術(shù)后，HF-RNI與常規(guī)分割可能等效等毒，有待更長時(shí)間隨訪及多中心RCT研究。接受乳房重建手術(shù)的具有RNI適應(yīng)證的浸潤性乳腺癌術(shù)后，短期隨訪HF-RNI不會(huì)顯著增加重建失敗率，但仍需高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，且放療實(shí)施的時(shí)序及靶區(qū)勾畫目前還存在一定爭議。

APBI臨床應(yīng)用新證據(jù)

陳佳藝教授介紹，2019年SABCS大會(huì)上佛羅里達(dá)大學(xué)更新了全球首個(gè)應(yīng)用IMRT技術(shù)實(shí)施的、APBI的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究（APBI-IMRT-Florence-Trial）的10年隨訪結(jié)果，這一研究驗(yàn)證了精準(zhǔn)外照射技術(shù)下APBI與全乳放療等效且低毒。該研究共納入520例患者，患者特征是保乳術(shù)后、pT<2.5 cm，切緣≥5 mm，年齡40歲以上，隨機(jī)分為APBI組和WBI組。APBI組260例患者接受部分乳腺30Gy/5Fx/2W照射，WBI組260例患者接受全乳50Gy/25Fx/5W，加10Gy/5Fx瘤床補(bǔ)量。主要研究終點(diǎn)為同側(cè)乳房內(nèi)復(fù)發(fā)，次要研究終點(diǎn)包括總生存、晚期毒性反應(yīng)以及醫(yī)師評(píng)估美容效果等。結(jié)果顯示，APBI組和WBI組的10年同側(cè)乳房內(nèi)復(fù)發(fā)分別為3.9%和2.6%，10年總生存率（OS）分別為92.7%和 93.3%，均無明顯差異。毒副反應(yīng)方面，APBI顯示出了相較于WBI的優(yōu)勢，APBI組和WBI組晚期皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.5%和30%，APBI組美容效果分別有95.5%和4.5%的達(dá)到了優(yōu)和良的醫(yī)師評(píng)估美容效果，而WBI組則分別為76.%和26.9%。APBI-IMRT-Florence-Trial研究的10年隨訪結(jié)果明確了在謹(jǐn)慎選擇低危患者的前提下，采用IMRT的APBI可以達(dá)到與WBI相似的臨床療效，并且可更好地控制照射靶區(qū)之外包括乳腺組織、皮膚、心、肺等在內(nèi)的正常組織劑量，從而減輕毒性反應(yīng)。

陳佳藝教授介紹了國際上部分APBI相關(guān)的RCT研究薈萃情況。已發(fā)表的GEC-ESTRO研究，中位隨訪6.6年，APBI顯示出與WBI相似的局控與晚期毒性反應(yīng)，但應(yīng)用的是操作難度高、有創(chuàng)性的間質(zhì)插值技術(shù)。在使用外照射技術(shù)的RAPID研究和主要使用外照射的RTOG 0413研究中，10年隨訪結(jié)果，APBI均未顯示在安全性和美容效果方面的優(yōu)勢。2019年ASTRO會(huì)議上更新美容效果隨訪結(jié)果的RTOG 0413研究顯示，在未行化療患者中觀察到APBI組的美容效果略差，化療患者兩組間美容效果相似。RAPID研究的8年隨訪結(jié)果顯示，APBI組2度以上晚期毒副反應(yīng)發(fā)生率和美容效果均顯著劣于全乳放療。以上研究結(jié)果提示，特定低危人群中APBI的局控療效和WBI接近但是并不完全等效，但不良反應(yīng)則呈現(xiàn)較大的差異化，表明臨床應(yīng)用APBI最佳技術(shù)策略仍有進(jìn)一步改善和優(yōu)化的空間。

陳佳藝教授總結(jié)道，APBI—IORT在低危老年患者中或可實(shí)現(xiàn)有效的局控獲益，但需要長期隨訪。IMRT技術(shù)應(yīng)用APBI的晚期毒性反應(yīng)及美容效果較佳，或可成為APBI的主流技術(shù)。30Gy/10次/2周的方案可能比38.5Gy/10次/1周方案更溫和，低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的保乳術(shù)后患者可考慮APBI替代WBI。

陳佳藝教授說，近年來有關(guān)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的豁免放療研究正在深入開展，適宜人群豁免放療的薈萃研究結(jié)果陸續(xù)公布。臨床病理因素結(jié)合多基因模型或可提高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的精確性，從而指導(dǎo)臨床篩選不同放療獲益的亞組，但目前多基因模型對(duì)于放療療效預(yù)測作用尚存爭議，大樣本長期隨訪RCT研究結(jié)果值得期待，個(gè)體化放療決策需多方考量及充分溝通。2019年ASTRO會(huì)議上IDEA研究首次公布其中期分析結(jié)果，研究定義的低危人群為接受保乳手術(shù)的≥50歲、luminal A型、Oncotype DX<18、切緣≥2 mm的T1N0乳腺癌患者，所有入組患者均未進(jìn)行術(shù)后輔助放療，主要研究終點(diǎn)為LRR。中位隨訪1.9年后200例入組患者中僅1例發(fā)生LRR，初步提示了低?；颊甙踩砻夥暖煹目赡苄?，但目前隨訪時(shí)間對(duì)于早期低?；颊呤沁h(yuǎn)遠(yuǎn)不足的，需要密切關(guān)注隨訪結(jié)果。加拿大MA39研究綜合臨床病理、分子分型和多基因模型定義了低危N1人群，即年齡大于40歲，N1，luminal A型，Oncotype DX<18，期待其結(jié)果可指導(dǎo)個(gè)體化RNI決策。乳腺癌個(gè)體復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測評(píng)估及治療獲益開始步入綜合考慮臨床、病理、分子分型和基因組學(xué)新時(shí)代，IDEA、PRECISION、LUMINA及EXPERT等整合多基因模型和分子分型定義早期低危乳腺癌，有利于探索減免術(shù)后放療可行性的研究持續(xù)開展。

腦轉(zhuǎn)移放療熱點(diǎn)

陳佳藝教授說，乳腺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移是臨床治療的難點(diǎn)之一，腦轉(zhuǎn)移放射治療的研究熱點(diǎn)主要集中在以下幾個(gè)方面，一是最佳預(yù)后判斷，DS-GPA作為初始腦轉(zhuǎn)移必須的預(yù)后評(píng)估方法需要繼續(xù)完善;二是最佳局部控制，探索的方法有手術(shù)±立體定向放療和全腦放療;三是最佳認(rèn)知保護(hù)，在全腦放療和立體定向放療中保護(hù)海馬回，聯(lián)合美金剛探索最佳組合治療方式。RTOG0933研究發(fā)現(xiàn)，HA-WBRT較歷史對(duì)照WBRT減少了30%的認(rèn)知功能下降，RTOG0614研究顯示，WBRT聯(lián)合美金剛減少了22%的認(rèn)知功能下降。有學(xué)者分析認(rèn)為，HA-WBRT聯(lián)合美金剛，較WBRT聯(lián)合美金剛減少了30%的認(rèn)知功能障礙下降，海馬回保護(hù)的全腦放療+美金剛較單純的全腦放療可以減少58%的認(rèn)知功能障礙下降。

陳佳藝教授介紹說，立體定向放療的最大優(yōu)勢是局部劑量高，總體損傷小，缺點(diǎn)是顱內(nèi)失敗率高，立體定向放療與海馬回保護(hù)的全腦放療有機(jī)組合，可以帶來更好的療效而不顯著增加損傷。乳腺癌多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移在技術(shù)可行的前提下可選擇立體定向放療;如不適合立體定向放療且轉(zhuǎn)移灶距海馬回小于5毫米，可以考慮海馬回保護(hù)的全腦放療;在預(yù)期生存期超過4個(gè)月的患者，海馬回保護(hù)的全腦放療應(yīng)該作為標(biāo)準(zhǔn)治療并聯(lián)合美金剛。

陳佳藝教授最后總結(jié)說，綜合2019年乳腺癌放射治療進(jìn)展，不同劑量及靶區(qū)分割方式的療效及安全性探索仍是當(dāng)前乳腺癌放療的熱點(diǎn)，在不妥協(xié)放療療效基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)“更短療程，更小靶區(qū)，更廣泛適應(yīng)證”是目標(biāo)。多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者更推薦SBRT和HA-WBRT聯(lián)合美金剛治療，脊柱轉(zhuǎn)移患者外照射更多的證據(jù)支持短程乃至單次立體定向放療。聯(lián)合外照射新技術(shù)（IMRT、VMAT、PRT）和分子分型及多基因模型多項(xiàng)RCT研究將為精準(zhǔn)放療提供有效依據(jù)，實(shí)現(xiàn)物理劑量精確分布和局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的精準(zhǔn)篩選，在真正意義上實(shí)現(xiàn)乳腺癌個(gè)體化精準(zhǔn)放療。

專家簡介

陳佳藝，女，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院放射治療科主任。中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌專家委員會(huì)常委，中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員常委，上海醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤放射治療專委會(huì)副主任委員。