手術(shù)和射頻消融治療Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后比較的Meta分析

吳鵬 龐瑤 張宏毅 王文昊 脫廣鑫 王奎 朱自江

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，也是腫瘤患者死亡的首要原因[1]。據(jù)統(tǒng)計，每年約160萬人死于肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）約占全部肺癌的80%，約30%的病例被確診為Ⅰ期NSCLC[2-4]。目前，治療Ⅰ期NSCLC的方法包括手術(shù)肺切除、亞肺葉切除、射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、立體定向體部放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）、傳統(tǒng)化療、靶向和免疫治療等。2018版肺癌臨床診療指南推薦，手術(shù)肺切除依然是早期NSCLC的優(yōu)選局部治療方式[5]。對于大多數(shù)年齡在65歲以上的患者來說，手術(shù)肺切除無疑會限制肺功能，進(jìn)而影響其生存期。雖然亞肺葉切除術(shù)可以相對降低肺功能損害，但是仍有20%的患者因為年齡、心肺功能等問題放棄外科手術(shù)治療，研究[6]發(fā)現(xiàn)這些未經(jīng)手術(shù)治療的患者5年總生存率不足15%。

由于手術(shù)治療方法的局限性以及治療方法的不斷更新，近年來一些非手術(shù)治療方法在NSCLC的治療上取得了重大進(jìn)展，如R FA、冷凍消融和SBRT等。既往有研究[7]表明：傳統(tǒng)的放療手段治療Ⅰ期NSCLC的2～3年總生存率（overall survival，OS）為20%～35%；近年來日趨成熟的SBRT引起外科醫(yī)生的重視，其3年OS為53%[8]。而一項前瞻性研究[9]表明：接受R FA 治療的Ⅰ期NSCLC患者的1年和3年OS分別達(dá)91.67%和58.33%。這些研究結(jié)果表明，就Ⅰ期NSCLC患者而言，RFA較其他非手術(shù)治療方式更有生存優(yōu)勢。自從Dupuy等[10]于2000年首次報道肺腫瘤消融術(shù)以來，RFA已作為一種安全可行的治療方法被應(yīng)用于臨床，目前RFA已廣泛應(yīng)用于肺、肝、腎和骨腫瘤的治療[11]。

手術(shù)切除和RFA都是Ⅰ期NSCLC的重要治療方式，但是目前還沒有關(guān)于手術(shù)和RFA預(yù)后比較的隨機(jī)對照研究的相關(guān)報道。本Meta分析通過收集現(xiàn)有的證據(jù)，總結(jié)和比較Ⅰ期NSCLC患者不同治療方式的生存結(jié)果，以便為臨床治療提供更加可靠的依據(jù)。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索

本研究采用計算機(jī)檢索和手工檢索的方式進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，計算機(jī)檢索的電子數(shù)據(jù)庫包括PubMed、the Cochrane Library和EMBASE，使用主題詞（“Carcinom a, Non-Small-Cell Lung” “General Surgery” “Radiofrequency Ablation”）和自由詞（“Carcinoma, Non Small Cell Lung” “Carcinomas, Non-Small-Cell Lung”“Lung Carcinoma, Non-Small-Cell” “Lung Carcinomas, Non-Small-Cell” “Non-Small-Cell Lung Carcinomas” “Surgery, General”,Resect*, Operative, Lobectomy, Pneumonectomy,“Ablation, Radiofrequency”“Radio Frequency Ablation” “Ablation, Radio Frequency”“Radio-Frequency Ablation”“Ablation, Rad io-Frequency”）的組合。檢索時間是從建庫到2020年3月。手工查找關(guān)于手術(shù)和RFA治療Ⅰ期NSCLC的相關(guān)參考文獻(xiàn)。

二、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：①觀察對象均為經(jīng)皮穿刺或經(jīng)支氣管鏡活檢確診為Ⅰ期NSCLC的患者；②有比較手術(shù)切除和RFA的文獻(xiàn)；③結(jié)局指標(biāo)包括OS、癌癥相關(guān)性生存率（cancer-related survival，CRS）、局部復(fù)發(fā)（local recurrence，LR）、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)（distant recurrence，DR）和并發(fā)癥。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)不完整或信息缺失的文獻(xiàn)，如個案報道、綜述、Meta分析、指南和評論；②多項研究報道了同一臨床試驗的相同結(jié)果，只選擇最新和研究范圍最廣的一項，排除其他研究；③缺乏研究需要的結(jié)局指標(biāo)。

三、文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

文獻(xiàn)篩檢、數(shù)據(jù)提取均由兩名評價員獨(dú)立完成，意見不一致時經(jīng)討論解決。提取的數(shù)據(jù)主要包括第一作者、研究年份、國家、研究類型、數(shù)據(jù)來源、樣本量、性別、年齡、腫瘤分期、術(shù)前F E V 1、手術(shù)方式、輔助治療、合并癥、隨訪時間和主要結(jié)局指標(biāo)等。在沒有明確說明生存率但提供了Kaplan-Meier生存曲線的研究中，使用Engauge Digitizer軟件[12]提取相關(guān)生存數(shù)據(jù)。

四、質(zhì)量評估

兩位作者使用Ne wcastle-Ottawa Scale（NOS）質(zhì)量評估量表對納入的每項研究的質(zhì)量進(jìn)行評估，差異由第三位作者解決。NOS質(zhì)量評價量表包括選擇性、可比性和結(jié)果3項指標(biāo)，滿分為9分。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

從納入的研究中提取相關(guān)數(shù)據(jù)并將其合并，使用Review Manager V5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）以及95%置信區(qū)間（CI）來合并結(jié)果數(shù)據(jù)。異質(zhì)性檢驗采用I2檢驗，若I2＜50%則認(rèn)為異質(zhì)性可以接受，若I2＞50%則認(rèn)為異質(zhì)性較大。對于異質(zhì)性較小的結(jié)果，采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)篩選結(jié)果

通過檢索，本研究共納入450項原始研究，其中20項進(jìn)行了全文審查，最后有5項研究[13-17]被納入Meta分析。納入的5項研究中，有4項研究[13-15,17]對亞肺葉切除（楔形切除或節(jié)段切除）和RFA進(jìn)行了比較，另1項研究[16]對手術(shù)肺切除和RFA進(jìn)行了比較。文獻(xiàn)篩選的過程和排除的原因如圖1所示，納入研究的基本特征見表1。

二、文獻(xiàn)質(zhì)量評價

使用NOS量表對每項研究進(jìn)行評分，得分為6～8，總體質(zhì)量較高。納入研究的基本特征和NOS得分見表1。

圖1 納入研究的流程圖

三、Meta分析結(jié)果

1. LR和DR：共有3篇文獻(xiàn)[13,15,16]報道了LR或DR，這些研究將LR和DR的時間定義為從治療開始到腫瘤復(fù)發(fā)或死亡。結(jié)果顯示：與RFA相比，手術(shù)的局部控制效果更優(yōu)（OR＝0.21；95%CI：0.07～0.63；P＝0.006），而手術(shù)組與RFA組的DR無明顯差異（OR＝1.01；95%CI：0.44～2.31；P＝0.99）（圖2和圖3）。

2. CRS：共有3篇文獻(xiàn)[13-15]報道了CRS，其中報道1年、2年和3年CRS各有2篇。結(jié)果顯示：手術(shù)組的CRS明顯高于RFA組（OR＝6.39；95%CI：2.82～14.52；P＜0.01）。就1年CRS而言，手術(shù)組和RFA組并無差異（OR＝3.73；95%CI：0.19～74.74；P＝0.39），但是生存優(yōu)勢更傾向于手術(shù)組（圖4）。

3. OS：所有文獻(xiàn)報道了OS，其中有4篇[13-14,16-17]報道了1年和2年OS，有2篇[14,15]報道了3年OS，有2篇[13,16]報道了5年OS。合并OR顯示手術(shù)組的OS顯著高于RFA組（OR＝3.45；95%CI：2.30～5.19；P＜0.01）（圖5）。

圖2 手術(shù)組和射頻消融組局部復(fù)發(fā)（LR）比較的森林圖

圖3 手術(shù)組和射頻消融組遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)比較的森林圖

圖4 手術(shù)組和射頻消融組癌癥相關(guān)性生存率比較的森林圖

圖5 手術(shù)組和射頻消融組總生存率比較的森林圖

4. 并發(fā)癥：收集氣胸、胸腔積液、咯血和心房顫動等常見并發(fā)癥。所有文獻(xiàn)報道了氣胸，RFA組患者氣胸發(fā)生率明顯高于手術(shù)組（OR＝0.10；95%CI：0.02～0.41；P＝0.001）；有3篇文獻(xiàn)[13,14,17]報道胸腔積液，結(jié)果顯示胸腔積液更多發(fā)生在RFA組（OR＝0.15；95%CI：0.04～0.61；P＝0.008）；有3篇文獻(xiàn)[14-16]報道了咯血，且咯血只出現(xiàn)在RFA組（OR＝0.11；95%CI：0.02～0.68；P＝0.02）；2篇文獻(xiàn)[13,17]報道了心房顫動，心房顫動通常只發(fā)生在手術(shù)患者中（OR＝7.40；95%CI：0.91～59.96；P＝0.06）（圖6）。

四、亞組分析

本研究納入的患者中存在合并癥和接受輔助治療可能是影響預(yù)后的兩個混雜因素，且只有OS在所有納入的研究中被報道，因此對這兩個因素的1年、2年、3年和5年OS進(jìn)行了亞組分析。有3篇文獻(xiàn)[13,14,17]報道了納入研究的患者合并有其他疾病，亞組分析結(jié)果顯示：手術(shù)組和RFA組的1年、2年、3年和5年OS差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且前者均優(yōu)于后者；有2篇文獻(xiàn)[13,16]報道了納入研究的患者接受輔助治療，亞組分析結(jié)果顯示：手術(shù)聯(lián)合輔助治療在1年、2年、3年和5年OS方面均優(yōu)于RFA聯(lián)合輔助治療（表2和表3）。

五、敏感性分析

對結(jié)局指標(biāo)并發(fā)癥之一的氣胸進(jìn)行敏感性分析，依次剔除報道該指標(biāo)的研究，發(fā)現(xiàn)結(jié)果未見明顯變化，使用固定效應(yīng)模型后結(jié)果依然無明顯變化，說明該研究結(jié)果較穩(wěn)定（表4）。

圖6 手術(shù)組和射頻消融組并發(fā)癥比較的森林圖

表2 有無合并癥對總生存率的影響的亞組分析

表3 是否接受輔助治療對總生存率的影響的亞組分析

表4 敏感性分析結(jié)果

討 論

大量研究[18-20]表明：手術(shù)切除已經(jīng)成為Ⅰ期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。不幸的是，由于嚴(yán)重的并發(fā)癥和較差的心肺功能，只有約1/3的患者符合手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)[21]。有研究[22]表明無論是拒絕手術(shù)還是不能耐受手術(shù)，對Ⅰ期NSCLC患者RFA都已被證明是一種安全可行的治療方法。在一項隨訪長達(dá)12年的前瞻性研究中，Huang等[23]報道了RFA治療Ⅰ期NSCLC的1年、2年、3年、5年、10年生存率分別為96.0%、86.5%、67.1%、36.3%和1%。

本研究納入了5 項原始研究，共涉及3 3 1 名患者。所有納入本研究的患者經(jīng)病理活檢證實(shí)為Ⅰ期NSCLC。除治療方式外，其他基本特征均無顯著差異。Meta分析結(jié)果顯示：手術(shù)組的1年、2年、3年和5年OS均高于RFA組。手術(shù)組2年和3年CRS均高于RFA組，但1年CRS差異卻無統(tǒng)計學(xué)意義。表明手術(shù)切除治療Ⅰ期NSCLC的OS優(yōu)于RFA。對于CRS，隨著時間的延長，手術(shù)組的優(yōu)勢更加明顯。在隨訪期內(nèi)，手術(shù)組LR低于RFA組，而DR無顯著差異。進(jìn)一步證實(shí)手術(shù)切除的局部控制效果優(yōu)于RFA。然而，Zemlyak等[15]研究發(fā)現(xiàn)：在亞肺葉切除術(shù)和RFA治療后3年的OS和CRS幾乎是相同的，這表明RFA是符合手術(shù)切除條件的Ⅰ期NSCLC患者的另一個有效的選擇。

本研究顯示：RFA組的LR高于手術(shù)組，這與原始研究的結(jié)論一致。然而患者在接受RFA治療時，醫(yī)生沒有對縱隔淋巴結(jié)進(jìn)行采樣，無法準(zhǔn)確地評估腫瘤的分期，可能低估了RFA組患者的病情，這會對本研究的結(jié)果有一定的影響。值得注意的是，不同的研究對LR有不同的定義。Palussière等[9]將LR定義為手術(shù)或消融部位的復(fù)發(fā)；Safi等[17]定義的腫瘤復(fù)發(fā)不僅包括腫瘤切除或消融部位的復(fù)發(fā)，還包括原發(fā)腫瘤的肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這也可能會對本研究結(jié)果產(chǎn)生影響。有研究[24]表明：通過擴(kuò)大消融區(qū)域可提高局部控制率，例如使用多個探針進(jìn)行冷凍消融來實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。另外，在本研究納入的2項研究[14,16]中，部分患者接受了輔助治療，這可能是減少腫瘤LR的因素之一。本研究中，接受手術(shù)和RFA治療的患者之間的DR沒有差異，這可能得益于腫瘤分期為Ⅰ期。雖然手術(shù)組和RFA組的1年CRS沒有統(tǒng)計學(xué)差異，但生存優(yōu)勢更傾向于手術(shù)組，而手術(shù)組的2年和3年CRS明顯高于RFA組。這說明即便是亞肺葉切除術(shù)，手術(shù)切除的效果也優(yōu)于RFA。

本研究結(jié)果顯示：手術(shù)組1年、2年、3年和5年OS均顯著高于RFA組。可能的原因是納入的大多數(shù)研究是亞肺葉切除術(shù)，而肺葉切除術(shù)和全肺切除術(shù)只出現(xiàn)在1篇文獻(xiàn)[16]中。全肺切除術(shù)后較高的并發(fā)癥是導(dǎo)致OS下降的原因之一，先前的研究也證實(shí)了這一結(jié)論[25-26]。另外，電視胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）和開胸手術(shù)是本研究的主要手術(shù)方式，手術(shù)方式的不同也可能影響患者的OS。對于Ⅰ期NSCLC患者，腫瘤最大直徑>3 cm是OS的危險因素[27-29]。在本組納入的2項研究[13,16]中，RFA組的腫瘤最大直徑>3 cm。這一指標(biāo)在其他研究中沒有提及。這可能與本研究中RFA的低OS有關(guān)。

并發(fā)癥對癌癥患者的生存率和預(yù)后有重要影響。本研究只收集了4種常見的并發(fā)癥，包括氣胸、胸腔積液、咯血和心房顫動。RFA患者最常見的并發(fā)癥是氣胸，30%～53.8%的氣胸發(fā)生在RFA治療期間[30]，但是大多數(shù)氣胸是自限性的，只有不到10%需要胸腔引流[31]。心房顫動只發(fā)生在手術(shù)患者中，心房顫動是的肺切除術(shù)的常見并發(fā)癥之一。肺癌術(shù)后心房顫動發(fā)生率由4%降至37%[32-33]。有研究[34-36]認(rèn)為，術(shù)后心房顫動的發(fā)生與切除的肺組織數(shù)量有關(guān)?？┭獌H見于RFA患者。推測咯血可能由射頻針損傷肺靜脈引起。胸腔積液在RFA患者中很常見。胸腔積液的發(fā)生可能是由于反復(fù)進(jìn)針導(dǎo)致?lián)p傷面積增大所致。Hiraki等[37]研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生胸腔積液的可能原因包括使用多電極射頻針、腫瘤靠近胸膜和射頻消融的溫度較高。

值得注意的是在納入的研究中，其中一項研究[16]手術(shù)組的腫瘤最大直徑為7 cm，該研究采用當(dāng)時最新的第七版國際TNM分期標(biāo)準(zhǔn)（T2b：＞5～7 cm）將其歸為Ⅰ期，手術(shù)類型選擇了肺葉切除術(shù)和全肺切除術(shù)。然而近年來，全肺切除術(shù)在肺癌手術(shù)中所占的比例越來越小[38]。許多研究[39-41]表明：在老年Ⅰ期NSCLC的患者中，亞肺葉切除術(shù)和肺葉切除術(shù)的生存率無顯著差異。對于Ⅰ期NSCLC患者，由于心肺儲備有限不能耐受肺葉切除術(shù)，可選擇亞肺葉切除（楔形切除術(shù)或肺段切除），既保留了肺實(shí)質(zhì)，又有效減少圍手術(shù)期并發(fā)癥[42-43]。近期發(fā)表的一篇英文Meta分析[44]從OS、無進(jìn)展生存率和并發(fā)癥3個方面進(jìn)行了研究，得出了與本研究相似的結(jié)論。本研究多納入一篇文獻(xiàn)[16]，該研究報道的手術(shù)方式是全肺和肺葉切除，但是并未報道手術(shù)后并發(fā)癥，且1年、2年和5年總生存率均高于RFA，敏感性分析結(jié)果較穩(wěn)定。

本研究有一定的局限性。第一，本研究納入的大部分是回顧性研究；第二，不是所有納入的研究都采用了傾向匹配法；第三，納入的研究樣本量相對較??；第四，在納入的研究中，一些RFA患者被外科醫(yī)生評估為不能接受手術(shù)，這導(dǎo)致了手術(shù)組和RFA組之間基線水平的差異，這也可能影響了本Meta分析結(jié)果。因此希望未來有更多高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對照研究為臨床應(yīng)用提供更具說服力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上所述，本研究證明手術(shù)治療Ⅰ期NSCLC在各方面均優(yōu)于RFA。因此，建議只要患者的心肺儲備達(dá)標(biāo)，最好進(jìn)行手術(shù)切除治療。即使是楔形切除，效果也優(yōu)于RFA。對于身體狀況非常差的患者，RFA也是一個很好的選擇。延長患者的壽命才是腫瘤治療的最終目標(biāo)。