D-二聚體對(duì)新型冠狀病毒肺炎患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

彭松 賀莉 武欣迎 李論

武漢市第四醫(yī)院，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬普愛(ài)醫(yī)院心內(nèi)科（武漢430000）

針對(duì)新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者的病情，進(jìn)行有效的評(píng)估分流是維持醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)高效運(yùn)轉(zhuǎn)、及時(shí)控制疫情的關(guān)鍵［1-2］。對(duì)確診COVID-19患者病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后做出及時(shí)、準(zhǔn)確的評(píng)估尤為重要，目前對(duì)于肺炎的嚴(yán)重程度評(píng)估主要包括英國(guó)胸科協(xié)會(huì)改良肺炎評(píng)分（CURB-65）以及肺炎嚴(yán)重指數(shù)（PSI），但這兩種評(píng)分涉及多個(gè)指標(biāo)，操作繁瑣［3］。因此，快速、有效的常規(guī)理化指標(biāo)便顯得尤為重要，并且成為臨床需求及研究熱點(diǎn)。有研究表明急性感染導(dǎo)致大量炎癥介質(zhì)的釋放，而炎癥介質(zhì)具有明顯的促凝作用，所以感染時(shí)常常會(huì)出現(xiàn)凝血功能異常［4］。D-二聚體（D-dimer，DD）是纖維蛋白降解的產(chǎn)物，可作為觀察凝血功能的常用指標(biāo)，其檢測(cè)方便，易于操作，而且有研究已經(jīng)報(bào)道COVID-19 患者往往合并有凝血功能的異常［5］，故本研究目的在于探討D-二聚體對(duì)COVID-19 的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020年1月16日至3月28日華中科技大學(xué)附屬普愛(ài)醫(yī)院收治的符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第七版）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)的COVID-19 患者［6］。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18 歲，孕婦，入院時(shí)有可疑或者確診了血栓事件，已經(jīng)使用華法林或低分子肝素等影響凝血功能的藥物，患有免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病以及腫瘤的患者。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批。

1.2 數(shù)據(jù)采集及病例分組記錄患者性別、年齡、生命體征、血氧飽和度、血常規(guī)、臨床化驗(yàn)指標(biāo)、D-二聚體（免疫比濁法，正常參考值＜0.55 mg/L）、C-反應(yīng)蛋白（CRP，免疫比濁法，正常參考值＜10 mg/L）、血?dú)夥治?、病原學(xué)檢測(cè)、胸部CT 結(jié)果，根據(jù)患者的癥狀、氧飽和度及影像學(xué)表現(xiàn)將患者分成3 組。病程中具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)可見(jiàn)肺炎表現(xiàn)的為輕癥組；病程中出現(xiàn)氣促、呼吸頻率≥30次/min、靜息狀態(tài)下指氧飽和度≤93%或肺部影像學(xué)在24 ～48 h 內(nèi)病灶進(jìn)展＞50%為重癥組；以及死亡組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，滿(mǎn)足正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料以中位線（四分位數(shù)間距）表示，分類(lèi)變量以n（%）表示。事件頻率用χ2檢驗(yàn)比較；兩組間的其他比較用Manner-WhitneyU檢驗(yàn)；Pearson 相關(guān)性分析計(jì)算D-二聚體與中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值及CRP 的相關(guān)性；繪制受試者工作特征曲線（ROC），評(píng)估D-二聚體對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值；根據(jù)ROC曲線計(jì)算截點(diǎn)值，繪制Kaplan-Meier 生存曲線，用Log-rank檢驗(yàn)計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）和95%置信區(qū)間（95%CI）。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料不同預(yù)后患者間臨床資料比較：共納入226 例患者，男111 例，女115 例。其中輕癥133 例（58.8%），年齡（59.7 ± 15）歲；重癥78 例（34.5%），年齡（68.7 ± 12.8）歲；死亡15 例（6.7%），年齡（68.1±8.4）歲。與輕癥組比較，重癥及死亡患者年齡更大，且患有高血壓和糖尿病的患者占比更高，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐及尿素氮升高而淋巴細(xì)胞降低。重癥組患者入院首次D-二聚體、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、CRP 水平均明顯高于輕癥組（P＜0.01）；而死亡組患者入院首次D-二聚體、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、CRP 水平均明顯高于重癥組（P＜0.01），見(jiàn)表1。

2.2 D-二聚體與CRP 和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值的相關(guān)性分析患者入院首次D-二聚體與CRP呈顯著正相關(guān)（r=0.418 5，P＜0.01）；患者入院首次D-二聚體與中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值也呈顯著正相關(guān)（r=0.362 2，P＜0.01）。見(jiàn)圖1。

2.3 D-二聚體對(duì)病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的預(yù)測(cè)分析

2.3.1 ROC 曲線計(jì)算D -二聚體預(yù)測(cè)患者重癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)的截點(diǎn)值、敏感度及特異性：患者入院首次D-二聚體單獨(dú)預(yù)測(cè)重癥的AUC 為0.810（95%CI：0.751 ～0.869，P＜0.01），敏感性73.6%，特異度76.8%，截點(diǎn)值為1.14 mg/L?；颊呷朐菏状蜠-二聚體單獨(dú)預(yù)測(cè)死亡的AUC 達(dá)0.83（95%CI：0.754 ～0.913，P＜0.01），敏感性85.7%，特異為72.7%，截點(diǎn)值為2.23 mg/L（表2、圖2）。

2.3.2 Kaplan-Meier 生存曲線分析D-二聚體預(yù)測(cè)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)圖3，COVID-19 患者入院首次D-二聚體水平＞2.23 mg/L，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加7.6 倍（HR=7.60，95%CI：2.75 ～20.99，P＜0.01）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19 患者入院時(shí)D-二聚體＞1.14 mg/L 是其發(fā)生不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)早期預(yù)測(cè)COVID-19 患者的不良預(yù)后有一定的價(jià)值。

COVID-19 重癥患者病情嚴(yán)重，并發(fā)癥較多，早期準(zhǔn)確的評(píng)估病情對(duì)治療方案的制定有重要的作用。在進(jìn)行病情評(píng)估時(shí)常常需要考慮到肺炎本身的嚴(yán)重程度，臟器功能受損的程度、凝血功能等［7］。D-二聚體是一種反映組織纖溶系統(tǒng)狀態(tài)的重要指標(biāo)，病毒、細(xì)菌等有害物質(zhì)在進(jìn)入人體血液之后可激活凝血因子Ⅻ，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，而激活的內(nèi)源性凝血系統(tǒng)又激活纖溶系統(tǒng)，從而使得D-二聚體升高。另一方面，肺部感染可激活自身免疫系統(tǒng)，釋放多種炎癥介質(zhì)和促凝因子，激活凝血及繼發(fā)纖溶，而且炎癥反應(yīng)可引起內(nèi)皮功能的損傷，導(dǎo)致血液凝固，進(jìn)而導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)功能亢進(jìn)，也可以導(dǎo)致D-二聚體增高。GUAN 等［8］分析了1 099 例COVID-19 患者，發(fā)現(xiàn)死亡患者的D-二聚體數(shù)值較非死亡患者顯著增高。COVID-19 危重患者因缺氧不僅會(huì)增加血液粘滯度，而且還可以通過(guò)缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)通路來(lái)刺激血栓的形成［9-10］，從而使得D-二聚體增高。

表1 輕癥組、重癥組及死亡組COVID-19 患者臨床資料及入院首次檢查結(jié)果Tab.1 Demographics and clinical characteristics of patients with COVID-19 M（P25，P75）

圖1 COVID-19 患者D-二聚體與CRP（A）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（B）的相關(guān)分析Fig.1 Correlation between neutrophil/lymphocyte count ratio and CRP level With plasma D-dimers

表2 D-二聚體預(yù)測(cè)COVID-19 患者重癥及死亡的評(píng)估價(jià)值Tab.2 The predictive value of D-dimers for severe outcomes and death in COVID-19 patients

圖2 D-二聚體對(duì)COVID-19 患者重癥（A）及死亡（B）預(yù)估風(fēng)險(xiǎn)的ROC 曲線Fig.2 Receiver operator characteristic curve for D-dimers to predict the risk of severe outcomes（A）and death（B）

圖3 入院首次D-二聚體截點(diǎn)值＞2.23 mg/L 和截點(diǎn)值＜2.23 mg/L 患者的Kaplan-Meier 生存曲線Fig.3 Kaplan-Meier survival curves of D-dimer levels＞2.23 mg/L and ＜2.23 mg/L for COVID-19 patients on admission

本研究中，重癥組的CRP、D-二聚體水平高于普通組，且死亡組的水平顯著高于非死亡組，提示D-二聚體與肺炎的嚴(yán)重程度有一定相關(guān)性，以D-二聚體1.14 mg/L 為截?cái)嘀?，預(yù)測(cè)重癥發(fā)生率的敏感度為73.6%，特異度為76.8%；以D-二聚體2.23 mg/L 為截?cái)嘀?，預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)的敏感度為85.7%，特異度為72.7%，提示D-二聚體能較好的反應(yīng)COVID-19 患者的病情嚴(yán)重程度和預(yù)后。本研究中，D-二聚體對(duì)COVID-19 的病情嚴(yán)重程度以及死亡的預(yù)測(cè)有一定的價(jià)值，所以早期檢測(cè)患者血漿D-二聚體的水平可以幫助臨床醫(yī)師盡早鑒別出危重的需要特別關(guān)注的患者，從而可以準(zhǔn)確的判讀病情，早期予以合理的治療手段。

本研究仍有不足，因單中心回顧性研究會(huì)造成一定的選擇偏移，未能追蹤觀測(cè)患者經(jīng)治療后的D-二聚體變化，將來(lái)可能需要進(jìn)一步探討D-二聚體的動(dòng)態(tài)改變對(duì)療效判斷的意義。COVID-19患者血漿D-二聚體預(yù)測(cè)其病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)估具有較好的價(jià)值，D-二聚體＞1.14 mg/L 時(shí)提示患者可能會(huì)發(fā)展為重癥患者，當(dāng)D-二聚體＞2.23 mg/L 時(shí)預(yù)示患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較大。