巨噬細(xì)胞極化在骨關(guān)節(jié)炎中的作用

徐以明 薛松 桑偉林 馬金忠

骨關(guān)節(jié)炎 ( osteoarthritis，OA ) 是一種臨床上常見的慢性退行性關(guān)節(jié)病變，是引起關(guān)節(jié)疼痛的主要原因。OA 典型特征表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨丟失、軟骨下骨改變、骨贅形成和關(guān)節(jié)滑膜炎癥[1]。據(jù)估計，全世界有 2.42 億人患有髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié) OA[2]。由于 OA 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全認(rèn)識，故缺乏能夠有效改變骨關(guān)節(jié)炎病情的藥物 ( disease modifying osteoarthritis drugs，DMOADs )[3]。近年來巨噬細(xì)胞極化在 OA 發(fā)生發(fā)展中的作用越來越明顯，M1 型巨噬細(xì)胞是分泌炎性細(xì)胞因子的促炎性細(xì)胞，而 M2 型巨噬細(xì)胞是促進(jìn)組織修復(fù)的抗炎性細(xì)胞，二者功能相反，目前針對巨噬細(xì)胞極化也出現(xiàn)了一些相應(yīng)的治療策略?，F(xiàn)就近年來巨噬細(xì)胞極化在 OA 中發(fā)生發(fā)展中的作用綜述如下，為巨噬細(xì)胞作為 DMOADs 的治療靶點尋找可能性。

一、M1 / M2 型巨噬細(xì)胞極化

巨噬細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，其表型和功能均具有高度異質(zhì)性及可塑性，在經(jīng)過不同病原相關(guān)分子模式的刺激或者損傷相關(guān)分子模式的刺激后，可極化為具有不同功能的表型。簡而言之，巨噬細(xì)胞極化過程就是根據(jù)巨噬細(xì)胞所處的環(huán)境改變巨噬細(xì)胞的功能。一般情況下，巨噬細(xì)胞受到不同刺激時將會活化為經(jīng)典活化型巨噬細(xì)胞 ( M1 型巨噬細(xì)胞 ) 和選擇活化型巨噬細(xì)胞 ( M2 型巨噬細(xì)胞 )，分別在人體中發(fā)揮著不同的作用[4]。

M1 型巨噬細(xì)胞可由 Toll 樣受體和 IFNγ 誘導(dǎo)而來，表達(dá) CD86、CCL2 和可誘導(dǎo)型一氧化氮合酶 ( inducible nitric oxides synthase，iNOS ) 等基因[5]，繼而分泌 IL-6、TNF-α、反應(yīng)性氧中間物 ( reactive oxygen intermediate，ROI ) 等細(xì)胞因子，具有加重炎癥反應(yīng)、促進(jìn)碎片清除和清除凋亡細(xì)胞的作用[6]。與 M1 型巨噬細(xì)胞相比，M2 型巨噬細(xì)胞的活化途徑則較為復(fù)雜。M2 型巨噬細(xì)胞可由 IL-4或 IL-13 誘導(dǎo)后表達(dá) IGF-1 和 CD206 等，具有抗炎和促進(jìn)組織修復(fù)作用。在 M2 型巨噬細(xì)胞亞型中，除了共同的抗炎作用外，還可根據(jù)不同的受體表達(dá)及功能分為 M2a、M2b、M2c 及 M2d 型巨噬細(xì)胞，且功能各異。M2a 型巨噬細(xì)胞可以促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移、產(chǎn)生生長因子和清除凋亡細(xì)胞；M2b 型巨噬細(xì)胞可表達(dá) CD64、TNF-α 等細(xì)胞因子，促進(jìn)細(xì)胞成熟和合成細(xì)胞外基質(zhì)；M2c 型巨噬細(xì)胞可表達(dá) SLAM 和 HMOX-1 等，加速炎癥分解和促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成；M2d 型巨噬細(xì)胞可高表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子以及誘導(dǎo) iNOS 等，或低表達(dá) TNF-α 和精氨酸酶 1 等[7]，在血管生成和傷口愈合中發(fā)揮作用[8]。簡而言之，M2a、M2b、M2c 和 M2d 型巨噬細(xì)胞分別具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞成熟、加速炎癥消退和促進(jìn)血管生成的作用[9-10]。M1 型巨噬細(xì)胞與 M2 型巨噬細(xì)胞主要特性見表 1。

巨噬細(xì)胞作為強(qiáng)大的免疫效應(yīng)細(xì)胞，在受到不同的刺激后，既可以轉(zhuǎn)變?yōu)榉置诖傺滓蜃拥拇傺仔?M1 型巨噬細(xì)胞，也可以轉(zhuǎn)變?yōu)榇龠M(jìn)組織修復(fù)的抗炎性 M2 型巨噬細(xì)胞。正因為巨噬細(xì)胞在極化后具有這種可塑性帶來的雙重功能，所以能夠在組織穩(wěn)態(tài)和疾病康復(fù)中發(fā)揮重要作用，而隨著環(huán)境的變化，人體內(nèi) M1 型巨噬細(xì)胞和 M2 型巨噬細(xì)胞維持著動態(tài)平衡，當(dāng)受到不同的刺激時還可相互轉(zhuǎn)化[11]。最近有研究報道 M2 型巨噬細(xì)胞可以在含乳鐵蛋白免疫復(fù)合物的刺激下分化為 M1 巨噬細(xì)胞[12]，而組蛋白去乙?；敢种苿?MS-275 可誘導(dǎo) M1 型巨噬細(xì)胞向 M2 型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化[13]，這顯示出了它們之間的動態(tài)性。但當(dāng)這種動態(tài)平衡被打破時，產(chǎn)生更多的 M1 型巨噬細(xì)胞，就可能導(dǎo)致 OA 的發(fā)生或進(jìn)展。誠然，巨噬細(xì)胞的表型和功能的動態(tài)轉(zhuǎn)換是一個多分子相互作用的復(fù)雜過程，受到多種信號分子及其通路的調(diào)控。目前已知調(diào)控巨噬細(xì)胞極化的通路有 JAK / STAT 信號通路、PI3K / AKT 信號通路、JNK信號通路[14]、MAPK 信號通路[15]和 NF-κB 信號通路等，對相關(guān)通路的研究可能使其成為 OA 治療的潛在靶點，因此巨噬細(xì)胞極化信號通路的研究對 OA 的治療具有重要意義[16-17]。

二、巨噬細(xì)胞極化與 OA 發(fā)病關(guān)聯(lián)

人體關(guān)節(jié)滑膜分為兩層，外層 ( 內(nèi)膜下層 ) 和內(nèi)層( 內(nèi)膜 )。內(nèi)膜主要由兩種類型的細(xì)胞組成，即分化來的巨噬細(xì)胞 ( 巨噬細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞 ) 和成纖維樣滑膜細(xì)胞，他們對維持內(nèi)關(guān)節(jié)的穩(wěn)態(tài)非常重要。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞極化和 OA 發(fā)病存在著密切的關(guān)系，且在 OA中起作用的巨噬細(xì)胞類型主要是滑膜巨噬細(xì)胞，約 50%的 OA 患者關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)膜和亞內(nèi)膜中大量存在這種細(xì)胞類型[18-19]。面對關(guān)節(jié)損傷或老化應(yīng)激，軟骨細(xì)胞或細(xì)胞外基質(zhì)可以起到緩沖作用，并能激活滑膜巨噬細(xì)胞[20]。活化的滑膜巨噬細(xì)胞大量表達(dá)葉酸受體，利用放射性標(biāo)記的葉酸可通過先進(jìn)的成像技術(shù)對其進(jìn)行靶向和追蹤[17]。Piscaer等[21]使用 SPECT / CT 在單碘乙酸 ( MIA ) OA 模型和前交叉韌帶橫斷 ( ACLT ) OA 模型中追蹤 InCl3111標(biāo)記的葉酸，結(jié)果顯示，MIA 模型具有較高的初始巨噬細(xì)胞活化，2 周后達(dá)到峰值，8 周后消失，而 ACLT 模型的激活率較低，但在誘導(dǎo) 12 周后仍然有效。de Visser 等[22]使用另一種葉酸受體放射性示蹤劑 Incm09111，發(fā)現(xiàn)高脂飲食誘導(dǎo)的OA 模型中 Incm09111信號增加了 28.4%。同時，Daghestani等[23]通過 SPECT / CT 觀察了骨性關(guān)節(jié)炎患者99mtc-ec20標(biāo)記葉酸受體的信號分布，研究發(fā)現(xiàn)，受影響膝關(guān)節(jié)中99mtc-ec20 的信號強(qiáng)度與體液 ( 血液和關(guān)節(jié)液 ) 中 CD14和 CD163 的水平以及關(guān)節(jié)間隙縮小顯著相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)直接證實了活化滑膜巨噬細(xì)胞在 OA 病理生理學(xué)中的重要作用。

Sun 等[24]發(fā)現(xiàn)在高能量飲食誘導(dǎo)小鼠代謝性 OA 的過程中，高能量飲食促進(jìn)了關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤，并且巨噬細(xì)胞 CD86、IL-6、Nos2 的基因表達(dá)水平明顯增高，激活了滑膜內(nèi)巨噬細(xì)胞向促炎性 M1 型巨噬細(xì)胞發(fā)展，而作為 M2 型巨噬細(xì)胞標(biāo)記細(xì)胞因子 IL-10 的表達(dá)未發(fā)生變化。Topoluk 等[25]創(chuàng)建的 OA 滑膜液和 OA 軟骨共培養(yǎng)模型中，在固有的 OA 微環(huán)境中維持滑膜 M1 型巨噬細(xì)胞和 M2 型巨噬細(xì)胞表型，當(dāng)選擇性耗竭滑膜巨噬細(xì)胞時可導(dǎo)致 M1∶M2 比值顯著降低，IL-13、MMP-13 濃度可顯著降低，軟骨損傷也減弱，而 IL-13 和 MMP-13 均為導(dǎo)致 OA 發(fā)病的關(guān)鍵因子。Ni 等[26]研究發(fā)現(xiàn) OA 患者滑膜巨噬細(xì)胞的 IL-12 p35、IL-12 p40 表達(dá)水平明顯高于自身血液循環(huán)中的單核巨噬細(xì)胞，而 IL-12 高表達(dá)是 M1 型極化巨噬細(xì)胞的標(biāo)志。Zhang 等[27]在膠原酶誘導(dǎo)的 OA 滑膜中發(fā)現(xiàn)，膠原酶持續(xù)注射增加了滑膜組織兩層中巨噬細(xì)胞的數(shù)量，術(shù)后第 7 天和第 28 天 M1 型巨噬細(xì)胞的百分比均增高；術(shù)后 7 天時，兩層均有 M2 型巨噬細(xì)胞存在，但術(shù)后 28 天時僅存在于亞層部分區(qū)域，且數(shù)量較對照組明顯減少。這表明在膠原酶誘導(dǎo)的 OA 中，巨噬細(xì)胞聚集在OA 滑膜組織中且增強(qiáng)了 M1 型巨噬細(xì)胞極化，減少了 M2型巨噬細(xì)胞極化，這提示巨噬細(xì)胞在 OA 發(fā)病機(jī)制和發(fā)展中的潛在作用。Liu 等[28]研究發(fā)現(xiàn) M1 和 M2 型巨噬細(xì)胞的失衡情況可以直接反映膝關(guān)節(jié) OA 的嚴(yán)重程度，相比正常時，M1 型巨噬細(xì)胞越多，M2 型巨噬細(xì)胞越少，膝關(guān)節(jié)OA 病理越嚴(yán)重。上述一系列研究表明巨噬細(xì)胞極化參與了 OA 的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程，下面從四個方面闡述極化巨噬細(xì)胞在 OA 發(fā)生和進(jìn)展中的作用。

表 1 M1 型巨噬細(xì)胞與 M2 型巨噬細(xì)胞主要特性Tab.1 Main characteristics of M1 type macrophages and M2 type macrophages

1. 抑制軟骨形成：M1 型極化巨噬細(xì)胞可以通過抑制關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的軟骨形成參與 OA 發(fā)病[24]。極化巨噬細(xì)胞降低軟骨生成的能力在一系列涉及 CD14+滑膜單核 / 巨噬細(xì)胞的實驗中得到了進(jìn)一步的測試[29]。當(dāng)單層培養(yǎng)的 C28 /I2 軟骨細(xì)胞系分別經(jīng) M1 和 M2 條件培養(yǎng)基處理時發(fā)現(xiàn)，與 M1 型巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)后，MMP-2、MMP-13、RUNX2和 ADAMTS-5 等軟骨降解基因表達(dá)相比對照組上調(diào)，并且許多與軟骨細(xì)胞肥大表型相關(guān)的促炎因子如 IL-6、IL-8、IL-12 表達(dá)增多，引起糖胺聚糖酶釋放增加；而與 M2 型巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)后成軟骨標(biāo)志物如 SOX9、ACAN 的表達(dá)明顯上調(diào)，軟骨降解標(biāo)志物無明顯變化，M2 條件培養(yǎng)基的結(jié)果表明，M2 型巨噬細(xì)胞能阻止軟骨細(xì)胞向肥大表型分化。雖然 M2 條件培養(yǎng)基處理不影響降解基因，但在非炎癥條件下，該刺激能顯著提高成軟骨基因表達(dá)水平。

2. 引起關(guān)節(jié)內(nèi)低級別炎癥：M1 極化巨噬細(xì)胞可以通過引起關(guān)節(jié)內(nèi)低級別炎癥參與 OA 發(fā)病[30]。OA 在過去被認(rèn)為是身體的正常磨損，免疫系統(tǒng)受到影響較小，但現(xiàn)在普遍認(rèn)為 OA 是一種影響整個關(guān)節(jié)的低級別炎癥性疾病[31]。在炎癥階段，M1 巨噬細(xì)胞被招募并產(chǎn)生高水平的促炎細(xì)胞因子和趨化因子，如 TNF-α、IL-1 和 IL-6，模式識別受體 ( PRR )，如 Toll 樣識別受體 ( TLRs ) 和節(jié)點樣受體 ( NLRs ) 識別病原體相關(guān)分子模式 ( PAMPs ) 和損傷相關(guān)分子模式 ( DAMPs )，從而激活下游炎癥信號通路，如 NF-κB 信號，誘導(dǎo)大量釋放促炎細(xì)胞因子和趨化因子[32]。組織病理學(xué)的研究表明，在 OA 組織標(biāo)本中，免疫細(xì)胞浸潤很常見。OA 的生物標(biāo)志物研究也證實，外周血或關(guān)節(jié)液中的炎癥細(xì)胞因子 ( 如 IL-1β 和 TNF-α ) 水平明顯高于健康對照組。Benito 等[33]利用 MRI 影像學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn) OA 患者的彌漫性滑膜炎與軟骨破壞呈正相關(guān)，并且膝關(guān)節(jié)滑膜炎癥程度還可以預(yù)測 OA 的預(yù)后。Topoluk 等[25]在創(chuàng)建的體外 OA 滑膜液和 OA 軟骨共培養(yǎng) 15 天模型中發(fā)現(xiàn)，在這 15 天內(nèi)滑膜巨噬細(xì)胞及其 M1 / M2 極化狀態(tài)在體外持續(xù)存在，并且 M1 與 M2 型巨噬細(xì)胞之比可達(dá)到5.4～7.4∶1，使用細(xì)胞因子陣列檢測 OA 共培養(yǎng)微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)，與共培養(yǎng) 0 天時相比，促炎介質(zhì)如 IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α 以及包括 MIP-1、CCL-5、GM-CSF在內(nèi)的趨化因子和 ADAMTS-4 可以維持不降，而抗炎細(xì)胞因子 IL-10 和 IL-13 隨著共培養(yǎng)時間的延長而顯著降低，并且 MMP-9 和 MMP-13 等破壞軟骨基質(zhì)的基質(zhì)金屬蛋白酶顯著增加。OA 滑膜液與 OA 軟骨體外共培養(yǎng)表明，在促炎環(huán)境下，軟骨細(xì)胞存活率和軟骨糖胺聚糖含量顯著下降，這也表明 M1 極化巨噬細(xì)胞可形成關(guān)節(jié)內(nèi)低級別炎癥狀態(tài)引起 OA，但其具體通路機(jī)制需要進(jìn)一步研究。這些發(fā)現(xiàn)共同表明 OA 是一種持續(xù)的慢性炎癥狀態(tài)，而滑膜巨噬細(xì)胞是 OA 炎癥反應(yīng)和破壞反應(yīng)的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞[33]。

3. 影響軟骨細(xì)胞合成分解代謝：M1 型極化巨噬細(xì)胞可以通過旁分泌影響軟骨細(xì)胞合成和分解代謝參與 OA 發(fā)病。關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的激活包括異常增殖和增生性分化，是OA 發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵。M1 型極化巨噬細(xì)胞可以直接產(chǎn)生高水平的炎性細(xì)胞因子，如 IL-1、IL-6 和 TNF-α 等，促進(jìn)肥大軟骨細(xì)胞分化和成熟，在 OA 軟骨變性過程中發(fā)揮重要作用。這是 M1 型巨噬細(xì)胞分泌的 R-spondin-2 ( Rspo2 )蛋白激活軟骨細(xì)胞中的 β-環(huán)蛋白途徑造成的[27]。M1 型巨噬細(xì)胞分泌的 Rspo2 還能通過誘導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞終末分化，降解基質(zhì)蛋白多糖和關(guān)節(jié)軟骨參與影響 OA 進(jìn)展。

4. 影響間充質(zhì)軟骨干細(xì)胞分化：M1 型巨噬細(xì)胞可以通過分泌細(xì)胞因子影響間充質(zhì)軟骨干細(xì)胞分化參與 OA 發(fā)病[34]。間充質(zhì)干細(xì)胞是一種有希望在 OA 中修復(fù)軟骨損傷的細(xì)胞類型，但 M1 型巨噬細(xì)胞顯著降低了間充質(zhì)干細(xì)胞的 COL2 和 ACAN 等成軟骨基因表達(dá)，從而抑制了間充質(zhì)干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞的分化和軟骨修復(fù)，間接促進(jìn) OA 的發(fā)展。

基于上述四種極化巨噬細(xì)胞參與 OA 發(fā)生發(fā)展途徑，筆者還發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞極化過程由若干條不同通路介導(dǎo)，其中起關(guān)鍵作用的是哺乳動物雷帕霉素 ( mammalian target of rapamycin，mTOR ) 通路[35]。mTOR 是細(xì)胞代謝的中樞調(diào)節(jié)因子，包含 2 個復(fù)合物，分別是 mTORC1 和 mTORC2。大量證據(jù)表明 mTORC1 信號在 OA 發(fā)展過程中對調(diào)節(jié)滑膜巨噬細(xì)胞向 M1 極化有重要作用[27]。滑膜巨噬細(xì)胞mTORC1 激活時伴有 M1 型巨噬細(xì)胞極化增強(qiáng)，并且貫穿于 OA 的發(fā)展過程中，而當(dāng)巨噬細(xì)胞 mTORC1 失活時則可增強(qiáng) M2 型巨噬細(xì)胞極化，阻止 OA 進(jìn)展[36-37]。mTORC1在 OA 的發(fā)病和進(jìn)展中也起著非常重要的作用，滑膜巨噬細(xì)胞中 mTORC1 活躍時可使軟骨發(fā)生退行性變，還可以通過分泌 VEGF，刺激關(guān)節(jié)軟骨下層血管生成，一定程度上促進(jìn) OA 進(jìn)展。進(jìn)一步研究滑膜巨噬細(xì)胞極化的機(jī)制和巨噬細(xì)胞極化對 OA 造成影響的潛在機(jī)制可能是預(yù)防和治療OA 的關(guān)鍵。

三、巨噬細(xì)胞極化與 OA 治療

巨噬細(xì)胞有很強(qiáng)的可塑性，其表型表達(dá)取決于它們所處微環(huán)境。它們可以轉(zhuǎn)化為釋放促炎因子引發(fā)炎癥的 M1 亞型，也可以轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)生抗炎因子促進(jìn)組織再生的 M2 亞型。在 OA 中，M1 型巨噬細(xì)胞數(shù)量增多會上調(diào)ADAMTS-4、MMP-13 的表達(dá)，加重 OA 患者的骨贅形成和軟骨損傷，而 M2 型巨噬細(xì)胞增多則可能緩解 OA 的發(fā)展。鑒于不同亞型的巨噬細(xì)胞在 OA 中的作用不同，使巨噬細(xì)胞受到合適的刺激，促使 M1 型巨噬細(xì)胞向 M2 型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，有希望減輕 OA 的進(jìn)展，這對 OA 的治療具有很大意義，未來針對滑膜巨噬細(xì)胞表型的治療策略可能成為緩解或治療 OA 的方法之一。

1. 間充質(zhì)干細(xì)胞：有證據(jù)表明，干細(xì)胞能夠通過將巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移到 M2 表型來調(diào)節(jié)炎癥[38]。Topoluk 等[25]在體外建立了共培養(yǎng) OA 軟骨和 OA 滑膜液 15 天模型，在此過程中，使用氯磷酸鹽清除巨噬細(xì)胞，使得 M1 / M2 從7.4∶1 下降到 4.3∶1，滑膜巨噬細(xì)胞總數(shù)約減少 84%，發(fā)現(xiàn) OA 軟骨的破壞程度也明顯減弱，這說明了促進(jìn)巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化可能是緩解 OA 的可行治療方案。研究者將人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞 ( hAMSCs ) 和人脂肪干細(xì)胞 ( hADSCs )分別與 OA 軟骨直接接觸共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，hAMSCs 比hADSCs 更能有效地促進(jìn) OA 滑膜巨噬細(xì)胞向 M2 表型轉(zhuǎn)移，來維持軟骨細(xì)胞活力，減輕 OA 進(jìn)展。這可能與 hAMSCs 能保存 OA 軟骨糖胺聚糖 ( GAG ) 和羥脯氨酸( HYP ) 含量緩解軟骨損傷有關(guān)[25]。Topoluk 等也發(fā)現(xiàn)，將OA 軟骨細(xì)胞、巨噬細(xì)胞 ( M1 / M2 ) 和胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞共培養(yǎng)后，胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞可以降低 M1 / M2 值，增加軟骨細(xì)胞活性和糖胺聚糖的產(chǎn)生，緩解 OA 的進(jìn)展，這可能與在共培養(yǎng)液中加入前列腺素 PGE2、TGF-β 或者吲哚胺 2，3-二氧化酶 ( IDO ) 等的作用有關(guān)[39-41]，具體機(jī)制需在今后研究中進(jìn)一步分析[25]。

2. 白細(xì)胞介素類：有研究發(fā)現(xiàn) IL-4 能抑制脂多糖對小鼠單核巨噬細(xì)胞的刺激[42]，減少巨噬細(xì)胞分泌 IL-1、IL-6、TNF-α、M-CSF、iNOS 等促炎細(xì)胞因子，降低 M1 /M2 值；而去除 IL-4 后 M1 / M2 值升高，骨溶解現(xiàn)象也增強(qiáng)[43]，其降低 M1 / M2 的能力可能對緩解 OA 進(jìn)展發(fā)揮作用。還有研究報道，IL-10 能促進(jìn)巨噬細(xì)胞向 M2 亞型分化，甚至可能實現(xiàn) M1 型巨噬細(xì)胞向 M2 型巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[44]。IL-10 對巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)的影響可能與 IL-10 抑制了 Janus 激酶 / 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子 ( Janus kinase /signal transducer and activator of transcription，JAK / STAT ) 1以及 NF-κB p65 信號通路，增強(qiáng)了 JAK / STAT3 信號通路的活性有關(guān)[45-46]。

3. 有機(jī)、無機(jī)化合物：近年來研究發(fā)現(xiàn)有越來越多的有機(jī)、無機(jī)化合物有希望在 OA 治療中得到應(yīng)用。其中消退素 D1 ( Resolvin D1 ) 是源自促分解脂質(zhì)介質(zhì)家族中的 Ω-3 多不飽和脂肪酸[47]，已被證明是能夠在體內(nèi)或體外炎癥性疾病中，通過 G 蛋白耦聯(lián)受體 ALX / FPR2 和GPR32[48-49]將巨噬細(xì)胞從促炎狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡谞顟B(tài)的潛在介質(zhì)。除此外，Kerschenmeyer 等[50]研究發(fā)現(xiàn)無機(jī)化合物硫酸化海藻酸鹽可以通過減少 M1 型巨噬細(xì)胞基因表達(dá)標(biāo)志物 TNFA、CXCL10、CCR7 等的表達(dá)和從蛋白水平降低TNF-α 的表達(dá)來減少 M1 型巨噬細(xì)胞極化，從而下調(diào)促炎標(biāo)志物，可能是有效控制 OA 的潛在藥物。

4. 中藥類：近年發(fā)現(xiàn)有一些中藥可以在巨噬細(xì)胞極化中發(fā)揮作用。Pal 等[51]研究發(fā)現(xiàn)蘿卜硫素 ( sulfora-phane，SFN ) 可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞表面生物標(biāo)志物來調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的可塑性，將單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為特定的 M2 型巨噬細(xì)胞或?qū)?M1型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為 M2 型巨噬細(xì)胞，從而改善單核 / 巨噬細(xì)胞水平的病理嚴(yán)重程度，是改善 OA 的潛在藥物之一。

總之，極化巨噬細(xì)胞可以通過多種方式參與 OA 發(fā)病，而巨噬細(xì)胞極化過程也包括了 JAK / STAT、PI3K /AKT、MAPK、JNK 以及當(dāng)前研究較多的 mTOR 等諸多信號通路。巨噬細(xì)胞極化過程中的多個相互交織的信號通路以及參與 OA 發(fā)生進(jìn)展的多種方式是 OA 單靶點治療至今沒有確切療效的原因。清楚了解巨噬細(xì)胞的特定治療靶點對于制訂涉及巨噬細(xì)胞活化的治療策略至關(guān)重要。促使巨噬細(xì)胞向 M2 型巨噬細(xì)胞分化或者促使 M1 型巨噬細(xì)胞向 M2 型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，可能是一種有效緩解 OA 進(jìn)展的方式，消退素 D1、硫酸化海藻酸鹽和蘿卜硫素等正是針對此機(jī)制下緩解 OA 的潛在治療藥物，但其具體療效還需在臨床上進(jìn)一步驗證。在未來的研究中，進(jìn)一步探究極化巨噬細(xì)胞在 OA 中的作用機(jī)制以及篩選更多能促使M1 型巨噬細(xì)胞向 M2 型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化的藥物具有重要的臨床意義。