利拉魯肽聯(lián)合達(dá)格列凈治療超重及肥胖2型糖尿病患者的療效及對(duì)胰島功能的影響

韓榮鳳，李俊峰，劉英，王偉，江霞

（天津市第一中心醫(yī)院 內(nèi)分泌科，天津 300192）

2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）是一種以持續(xù)性高血糖為主要特征的代謝性疾病。T2DM患者除了糖代謝紊亂之外，持續(xù)性的高血糖還會(huì)對(duì)視網(wǎng)膜、心臟、腎臟等組織器官造成慢性損害，嚴(yán)重威脅患者生命健康[1]。而超重和肥胖會(huì)影響糖脂代謝，加重胰島素抵抗，是T2DM 重要的危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于超重和肥胖T2DM 患者的治療應(yīng)該在降低血糖的同時(shí)，注意加強(qiáng)體重的控制[2]。但部分肥胖患者在使用胰島素和部分傳統(tǒng)降糖藥物治療過(guò)程中，常伴隨胰島細(xì)胞功能進(jìn)行性損傷、誘導(dǎo)體重增加等副作用，無(wú)法達(dá)到理想的臨床療效[3]。利拉魯肽作為胰高血糖素樣肽-1（glucagon like peptide-1,GLP-1）的類似物，與天然GLP-1 的同源性高達(dá)97%，在體內(nèi)可以促進(jìn)胰島β 細(xì)胞分化和胰島素分泌，抑制α 細(xì)胞分泌胰高血糖素，控制患者能量攝入并延長(zhǎng)胃排空時(shí)間，有效降低患者血糖[4]。達(dá)格列凈是一種不依賴胰島素的新型糖尿病治療藥物，通過(guò)抑制腎小管近端上皮的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2），減少尿糖重吸收，達(dá)到降低血糖的目的；同時(shí)具有減重和控制血壓等優(yōu)勢(shì)[5]。本研究采用利拉魯肽聯(lián)合達(dá)格列凈治療超重及肥胖T2DM 患者，探究其療效及對(duì)患者胰島功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月—2019年10月在天津市第一中心醫(yī)院初治的超重及肥胖T2DM 患者96 例。隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組48 例。對(duì)照組男性26 例，女性22 例；平均年齡（53.64±10.26）歲；平均體重指數(shù)（BMI）（27.19±3.63）kg/m2。觀察組男性25 例，女性23 例；平均年齡（52.68±9.89）歲；平均BMI（27.68±4.05）kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)： ①符合T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②BMI ≥24 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①入組前使用降糖藥物；②合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全；③合并腦卒中等急性腦血管病變。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

所有患者入院后由營(yíng)養(yǎng)師給予糖尿病飲食指導(dǎo)，培訓(xùn)指尖血糖監(jiān)測(cè)、血壓監(jiān)測(cè)、利拉魯肽注射技術(shù)，以及不良反應(yīng)的識(shí)別、處理和運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，并進(jìn)行正確記錄。對(duì)照組用利拉魯肽注射液[天津諾和諾德（中國(guó)）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037]治療， 1 次/d，于早餐前腹部皮下注射。起始劑量為0.6 mg/d， 治療1 周后，劑量相應(yīng)增加至1.8 mg/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈（無(wú)錫阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040）口服，10 mg/次，1 次/d，于早餐前口服。所有患者連續(xù)治療12 周。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者治療前后測(cè)量身高、體重、腰圍并計(jì)算BMI，記錄糖化血紅蛋白（HbAlc）、空腹血漿血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 hPG）、舒張壓（DBP）、收縮壓（SBP）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹胰島素（FINS）、餐后2 h 胰島素（2 hINS）。計(jì)算穩(wěn)態(tài)胰島素評(píng)價(jià)指數(shù)（HOMA-IR）[HOMA-IR=FPG（mmol/L）×FINS（ng/ml）/22.5]、穩(wěn)態(tài)胰島β 細(xì)胞分泌功能指數(shù)（HOMA-β）[HOMAβ=20×FINS/（FPG-3.5）]及胰島素敏感指數(shù)（ISI）（ISI=1/log FPG+log FINS）。記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后BMI、腰圍和糖代謝指標(biāo)變化的差值比較

兩組治療前后BMI、腰圍、HbA1c、FPG 及2 hPG 的差值比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組高于對(duì)照組。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后血壓、脂代謝水平變化的差值比較

兩組治療前后DBP、SBP、TG、TC、HDL-C 及LDL-C 的差值比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組高于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

表1 兩組治療前后BMI、腰圍和糖代謝指標(biāo)變化的差值比較 （n=48，±s）

表1 兩組治療前后BMI、腰圍和糖代謝指標(biāo)變化的差值比較 （n=48，±s）

組別 BMI/（kg/m2） 腰圍/cm HbA1c/% FPG/（mmol/L） 2 hPG/（mmol/L）對(duì)照組 0.96±0.23 6.44±2.07 2.00±0.72 1.60±0.37 4.95±1.16觀察組 2.20±0.87 13.88±3.74 3.38±1.05 2.55±0.89 6.09±1.28 t 值 3.087 4.993 4.452 4.901 4.612 P 值 0.032 0.009 0.015 0.010 0.012

表2 兩組治療前后血壓、脂代謝水平變化的差值比較 （n=48，±s）

表2 兩組治療前后血壓、脂代謝水平變化的差值比較 （n=48，±s）

組別 DBP/mmHg SBP/mmHg TG/（mmol/L） TC/（mmol/L） HDL-C/（mmol/L） LDL-C/（mmol/L）對(duì)照組 3.78±1.07 4.36±1.27 0.36±0.13 1.22±0.28 0.42±0.08 0.59±0.09觀察組 6.40±2.13 7.70±2.83 0.76±0.18 2.04±0.52 0.70±0.11 1.16±0.17 t 值 4.615 4.415 4.793 4.619 3.243 3.089 P 值 0.012 0.015 0.010 0.012 0.027 0.028

2.3 兩組治療前后胰島功能指標(biāo)的差值比較

兩組治療前后FINS、2 hINS、HOMA-IR、HOMA-β及ISI 的差值比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組高于對(duì)照組。見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.052，P=0.824）。見(jiàn) 表4。

表3 兩組治療前后胰島功能指標(biāo)的差值比較 （n=48，±s）

表3 兩組治療前后胰島功能指標(biāo)的差值比較 （n=48，±s）

組別 FINS/（μU/L） 2 hINS/（μU/L） HOMA-IR HOMA-β ISI對(duì)照組 3.54±1.28 8.57±2.63 1.56±0.62 12.68±2.37 0.11±0.03觀察組 5.88±1.57 14.52±4.18 2.48±0.95 15.52±3.46 0.26±0.08 t 值 4.867 5.347 4.679 4.708 3.723 P 值 0.009 0.003 0.011 0.010 0.021

表4 兩組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較 （n=48）

3 討論

T2DM 是臨床常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝性疾病。肥胖與T2DM 的關(guān)系密切，是誘導(dǎo)胰島素抵抗、導(dǎo)致T2DM發(fā)病的危險(xiǎn)因素[7]。超重和肥胖T2DM 患者在使用胰島素、部分降糖藥物治療過(guò)程中，常伴隨胰島素抵抗加重、誘導(dǎo)體重增加及低血糖等風(fēng)險(xiǎn)，而體重增加、血脂代謝紊亂會(huì)進(jìn)一步加重胰島β 細(xì)胞功能衰退，抵消患者降糖獲益，加速病情進(jìn)展，形成惡性循環(huán)[8-9]。因此，在治療超重和肥胖T2DM 患者過(guò)程中所選擇的治療藥物，除了能夠有效降低血糖外，還需要兼顧控制患者體重、保護(hù)胰島素β 細(xì)胞功能等多個(gè)方面。

利拉魯肽作為GLP-1 的類似物，在體內(nèi)半衰期相比GLP-1 延長(zhǎng)，可達(dá)13 h，可以作用于胰腺β 細(xì)胞和α 細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)部位，有效降低體內(nèi)血糖水平，促進(jìn)胰島β 細(xì)胞分化，抑制細(xì)胞凋亡、減輕細(xì)胞損傷，直接保護(hù)胰島β 細(xì)胞功能[10]。達(dá)格列凈是高度選擇性的SGLT2 抑制劑，通過(guò)抑制腎小管近端上皮的SGLT2，減少尿糖重吸收達(dá)到降低血糖的目的；同時(shí)還具有降低血壓和體重的 優(yōu)勢(shì)[11]。

本研究中，觀察組患者治療后BMI、腰圍及糖代謝改善情況優(yōu)于對(duì)照組。BMI 和腰圍是監(jiān)測(cè)患者是否超重及中心性肥胖容易獲取的指標(biāo)。利拉魯肽通過(guò)提高下丘腦弓狀核CART mRNA 水平，有效減緩胃排空速率，患者飽腹感增強(qiáng)，從而形成機(jī)體良性循環(huán)，有利于患者BMI 的降低[12]。而達(dá)格列凈的降糖機(jī)制幾乎不依賴于胰島細(xì)胞功能，可以有效地排出已經(jīng)被患者吸收入血的葡萄糖，減少糖類利用，限制患者能量攝入，有利于患者體重的減輕與中心性肥胖的改善[13]。利拉魯肽聯(lián)合達(dá)格列凈治療T2DM 在有效控制血糖的同時(shí)，能夠明顯減少胰島素用量和降低BMI，有效規(guī)避心血管等疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有利于超重和肥胖患者的維持治療[14]。本研究還顯示，觀察組患者血壓、脂代謝水平變化明顯優(yōu)于對(duì)照組。利拉魯肽聯(lián)合達(dá)格列凈治療所引起的血脂水平改變可能與多種因素相關(guān)，最主要的因素是患者血糖得以良好的控制；其次是減輕了患者肝臟脂肪堆積[15]。另外還有研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素的生成與SGLT 受體抑制有關(guān)，而達(dá)格列凈的降糖機(jī)制可能對(duì)脂肪代謝過(guò)程產(chǎn)生影響[16]。

超重和肥胖T2DM 患者長(zhǎng)期處于高血糖、高血脂的狀態(tài)中，容易造成胰島β 細(xì)胞損傷，增加胰島素抵抗，降低傳統(tǒng)降糖藥物的療效，而高血脂的環(huán)境可以增加肝臟負(fù)擔(dān)，更加不利于糖脂代謝調(diào)節(jié)[17-18]。因此，患者在治療前期需要及時(shí)糾正對(duì)胰島功能的損傷，并對(duì)血糖、血脂進(jìn)行有效控制。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療前后胰島功能指標(biāo)HOMA-IR、HOMA-β及ISI 的差值高于對(duì)照組。說(shuō)明利拉魯肽聯(lián)合達(dá)格列凈在對(duì)血糖起到良好控制的同時(shí)，達(dá)到“胰島素節(jié)約效應(yīng)”，減少胰島素抵抗，提高對(duì)胰島素的敏感性，在一定程度上逆轉(zhuǎn)了胰島功能損傷的惡性循環(huán)，有利于患者病情的控制和轉(zhuǎn)歸[19-20]。本研究中，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)明顯差異。提示利拉魯肽聯(lián)合達(dá)格列凈對(duì)T2DM 的治療安全有效，與其他研究結(jié)果一致[21]。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合達(dá)格列凈治療超重和肥胖T2DM 患者，能夠有效地降低患者血糖和BMI，解除患者體內(nèi)高血糖毒性作用，調(diào)節(jié)糖脂代謝，保護(hù)胰島功能且安全性好。對(duì)于改善超重和肥胖T2DM 患者的體重和療效有重要意義。