柴胡垂盆湯對(duì)骨肉瘤患者大劑量甲氨蝶呤化療所致肝損害修復(fù)作用研究*

杭州市第三人民醫(yī)院 浙江 杭州 310009

骨肉瘤為常見的骨原發(fā)惡性腫瘤，具有惡性程度高、致殘致死率高的特點(diǎn)[1]。大劑量的聯(lián)合化療是骨肉瘤常用的治療方案之一，目前主要的治療方案大都包含大劑量的甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星等。大劑量的甲氨蝶呤可能導(dǎo)致一系列的嚴(yán)重毒副反應(yīng)，由于化療藥物主要經(jīng)肝臟代謝，故肝功能損害亦為甲氨蝶呤常見的毒副反應(yīng)之一[2]。近年來(lái)，筆者采用柴胡垂盆湯來(lái)治療大劑量甲氨蝶呤化療出現(xiàn)的肝損害，取得了很好的治療效果，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料：研究共收入2015年6月至2018年6月在我院腫瘤科治療并符合納入標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性骨肉瘤患者84例，按doll’s臨床病例隨機(jī)表，將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各42例。對(duì)照組男性20例，女性22例；年齡12～58歲，平均年齡21.7歲；肝功能損傷程度：Ⅰ度8例，Ⅱ度9例，Ⅲ度19例，Ⅳ度6例。治療組男性18例，女性24例；年齡10～60歲，平均年齡22.4歲；肝功能損傷程度：Ⅰ度7例，Ⅱ度10例，Ⅲ度21例，Ⅳ度4例。兩組一般資料比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]，擬定肝郁氣滯、脾虛濕困型的辨證依據(jù)。主癥：脅肋脹痛，脘痞腹脹，惡心噯氣，食后腹脹，倦怠乏力，大便稀溏或時(shí)溏時(shí)干；次癥：食欲不振，煩躁易怒，時(shí)時(shí)嘆息，神疲懶言；舌脈：舌淡或見舌胖、邊有齒痕，苔少津，白膩或黃膩，脈弦，或細(xì)而弦。診斷：具備主癥2項(xiàng)及次癥3項(xiàng),舌脈符合者。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)《中華骨科學(xué)：骨腫瘤卷》[4]擬定骨肉瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理診斷明確的原發(fā)性骨肉瘤患者；②初次診斷未經(jīng)治療的原發(fā)性骨肉瘤患者；③接受甲氨蝶呤化療；④根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)[5]，化療后出現(xiàn)肝功能受損；⑤年齡10～60歲；⑥符合中醫(yī)證候?yàn)楦斡魵鉁?、脾虛濕困型；⑦?duì)本研究知情且簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞60歲或＜10歲；②化療前已有肝功能受損；③合并有嚴(yán)重內(nèi)分泌、心血管、血液、肝腎等系統(tǒng)疾病和乙肝、丙肝等病毒性肝炎患者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：使用復(fù)方甘草酸苷針劑（美能針，衛(wèi)材中國(guó)制藥有效公司，批號(hào)：01078）60ml（兒童為40ml）+5%葡萄糖注射液250ml，靜滴1日1次，常規(guī)護(hù)肝治療，直至復(fù)查肝功能正常。

2.2 治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上，同時(shí)予以口服柴胡垂盆湯煎劑，藥物組成（柴胡12g，垂盆草30g，平地木20g，茯苓10g，炙甘草6g），藥物由我院中藥房統(tǒng)一提供，統(tǒng)一煎藥，煎煮1小時(shí)后濾出，共200ml，每袋100ml，成人口服100ml每次，兒童80ml每次，1日2次，直至復(fù)查肝功能正常。

2.3 觀察指標(biāo)：肝功能損傷程度：肝功能受損分級(jí)按照抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn)（WHO標(biāo)準(zhǔn)）進(jìn)行分級(jí)，分別為Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度。肝功能各項(xiàng)指標(biāo)：護(hù)肝治療后每3天復(fù)查肝功能指標(biāo)，觀察患者總膽紅素（TBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（SGPT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（SGOT），評(píng)價(jià)肝功能恢復(fù)情況，觀察肝功能恢復(fù)正常所需時(shí)間。中醫(yī)證候觀察：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行癥狀分級(jí)量化，詢問(wèn)患者肝郁氣滯、脾虛濕困的主癥情況，觀察脘腹脹滿、惡心嘔吐（或噯氣）、疲倦乏力、大便不暢等癥狀，按正常、輕度、中度、重度分別記為0分、1分、2分、3分。在化療當(dāng)天及第6天進(jìn)行觀察記錄。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；多樣本均數(shù)間比較用單因素方差分析，方差齊時(shí)用LSD法，方差不齊時(shí)用Games-Howell法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組治療后肝功能情況比較：見表1。

3.2 兩組中醫(yī)證候評(píng)分比較：見表2。

表1 兩組患者治療后肝功能變化情況(±s)

表1 兩組患者治療后肝功能變化情況(±s)

注：與本組D0比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組同一時(shí)間點(diǎn)比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

SGOT（U/L）252.74±139.08 148.45±84.28**##84.26±45.84**##34.17± 9.24**##265.55±121.14 188.45±90.81**132.33±63.00**82.38±27.39**組別治療組（42例）對(duì)照組（42例）時(shí)間D0 D3 D6 D9 D0 D3 D6 D9 TBIL（μmol/L）30.18±7.72 22.89±5.47**##20.53±4.60**##16.46±4.51**##32.26±7.10 29.17±6.13 26.28±5.04*22.37±4.34**SGPT（U/L）274.93±207.34 152.52±76.38**#92.43±51.38**#32.45± 5.48**#271.40±236.05 207.07±151.82 147.36±113.53*85.98±48.83**

表2 兩組患者中醫(yī)證候評(píng)分情況(±s，分)

表2 兩組患者中醫(yī)證候評(píng)分情況(±s，分)

注：與本組D0比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組比較，##P＜0.01。

大便不暢1.87±0.729 0.72±0.575*##1.67±0.624 1.98±0.798組別治療組（42例）對(duì)照組（42例）時(shí)間D0 D6 D0 D6脘腹脹滿1.92±0.844 0.78±0.626*##1.89±0.768 1.78±0.631惡心嘔吐2.36±0.913 0.52±0.434**##2.29±0.873 1.47±0.612疲倦乏力2.12±0.716 0.98±0.465*##2.27±0.835 1.45±0606

4 討論

大劑量甲氨蝶呤是骨肉瘤的常用化療藥物之一，但常常帶來(lái)嚴(yán)重的肝功能受損，導(dǎo)致化療推遲、中斷，影響治療的順利進(jìn)行。本研究團(tuán)隊(duì)在前期的實(shí)驗(yàn)研究中通過(guò)代謝組學(xué)的研究方法已經(jīng)證實(shí)，柴胡垂盆湯能明顯降低化療藥物所致肝損傷導(dǎo)致的肝酶升高，對(duì)實(shí)驗(yàn)中確定的代謝標(biāo)志物如乳酸、β-羥基丁酸、2-酮-L-古洛糖酸、N-乙酰葡糖胺、亞油酸、硬脂酸及膽固醇等有明顯回歸正常的作用趨勢(shì)，明顯改善小鼠肝細(xì)胞的水腫、細(xì)胞的凋亡及核壞死等現(xiàn)象[6]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，化療為濕熱毒邪，入侵肝臟導(dǎo)致肝郁脾虛，失于疏泄，發(fā)展為氣滯血瘀，毒熱內(nèi)蘊(yùn)，進(jìn)而出現(xiàn)脘腹脹滿、惡心嘔吐（或噯氣）、疲倦乏力、大便不暢、舌白膩（或黃膩）、脈滑數(shù)等癥狀，治療上多以疏肝、健脾、利濕為主[7]。柴胡垂盆湯為柴胡、垂盆草、平地木、茯苓、甘草組成的復(fù)方制劑，方中柴胡和解表里，疏肝解郁；垂盆草清熱利濕，解毒消腫；平地木活血利濕，解毒行氣；茯苓利水滲濕，健脾和胃；甘草補(bǔ)中益氣，清熱解毒，調(diào)和諸藥。眾藥相合，共收疏肝行氣、健脾利濕之效。本研究通過(guò)采用柴胡垂盆湯來(lái)治療骨肉瘤大劑量甲氨蝶呤化療后出現(xiàn)的肝功能損傷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，柴胡垂盆湯聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷針劑，相對(duì)于單藥使用復(fù)方甘草酸苷針劑，能明顯改善肝功能，SGPT、SGOT的恢復(fù)要明顯快于單純使用復(fù)方甘草酸苷針治療，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，柴胡垂盆湯通過(guò)其疏肝理氣、健脾利濕的作用，能明顯緩解患者脘腹脹滿、惡心嘔吐、疲倦乏力、大便不暢等不適癥狀。通過(guò)柴胡垂盆湯的治療，能協(xié)助患者及時(shí)完成化療，并能明顯改善患者惡心、疲乏、便秘等癥狀，提高了患者的生活質(zhì)量，值得后續(xù)在臨床上的進(jìn)一步應(yīng)用和研究。