丙型病毒性肝炎相關(guān)冷球蛋白血癥1例

吳金聯(lián) 曲環(huán)汝 朱竹菁 茅建春

【關(guān)鍵詞】 丙型病毒性肝炎;冷球蛋白血癥;醫(yī)案

冷球蛋白血癥（mixed cryoglobulinemia，MC）多屬繼發(fā)性疾病，且臨床表現(xiàn)不一，容易造成漏診。本文報道1例典型的丙型病毒性肝炎（hepatitis C virus，HCV）相關(guān)性混合型MC，通過患者的臨床表現(xiàn)、診斷思路及實驗室快速定性觀察，旨在幫助臨床醫(yī)生和實驗室研究人員認(rèn)識到MC的臨床表現(xiàn)和實驗室檢測方面的特殊性，避免漏診和誤診，為臨床診斷提供參考。

1 病例資料

患者，女，52歲，2018年10月29日就診。以反復(fù)下肢紫癜伴多關(guān)節(jié)疼痛1年余，加重1個月為主訴入院?；颊?017年7月長久站立后出現(xiàn)雙足背散在紫癜，后紫癜向上蔓延至雙小腿，伴有紫癜處針刺樣疼痛，后出現(xiàn)左踝、雙膝、雙肘關(guān)節(jié)疼痛，左踝稍紅腫，可自行消退，活動稍受限。休息后紫癜可自行消退，殘留暗褐色色素沉著。遇冷癥情加重，未行診治。近1個月患者下肢紫癜加重，伴足部疼痛，感覺障礙，影響行走。患者無發(fā)熱，無面部紅斑，無口腔潰瘍，無雙手發(fā)白發(fā)冷，余關(guān)節(jié)無明顯疼痛。查體：生命體征平穩(wěn)，神志清楚，心肺腹查體未見明顯異常，雙下肢可見大片散在紫癜伴色素沉著，不高出皮膚，壓之不褪色。既往史：20余年前行剖腹產(chǎn)，產(chǎn)后曾輸血。

入院后查血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能正常，抗核抗體（ANA）1∶320，ANA譜陰性，類風(fēng)濕因子（RF）1530.0 IU·mL-1，超敏C-反應(yīng)蛋白9.88 mg·L-1，紅細(xì)胞沉降率66 mm·h-1，抗丙肝抗體陽性，HCV-RNA 5.21×106 IU·mL-1，HCV基因型檢測2a型?？紤]HCV相關(guān)性MC可能大，因本院檢驗科無冷球蛋白檢測項目，故由本院從事基礎(chǔ)研究的科研人員進(jìn)行實驗設(shè)計并檢測，檢測結(jié)果顯示患者冷球蛋白試驗陽性。明確診斷HCV相關(guān)性MC。在院期間治療予甲鈷胺片（每次1片，每日3次）營養(yǎng)神經(jīng)，美洛昔康片（每日1片）抗炎鎮(zhèn)痛。因本院無抗丙肝病毒藥物，患者出院后使用抗丙肝病毒藥物吉三代（每日1粒），3個月后復(fù)查HCV-RNA小于檢測范圍。紫癜情況較前明顯改善，但關(guān)節(jié)疼痛及下肢感覺障礙未見明顯好轉(zhuǎn)。

2 討 論

本例患者以下肢紫癜、疼痛和感覺異常為主要癥狀，有遇冷加重特點，患者既往有輸血史，在入院后查抗丙肝抗體陽性，HCV-RNA 5.21×106 ?IU·mL-1，RF明顯升高，故在臨床診療中需要考慮HCV相關(guān)性MC，同時需要排除自身免疫疾病繼發(fā)的MC。本例患者已完善唇腺活檢、自身抗體檢測，排除自身免疫病繼發(fā)的MC。評估患者腎臟及血液系統(tǒng)尚未累及。針對原發(fā)疾病HCV抗病毒治療后紫癜明顯改善。

HCV相關(guān)性MC表現(xiàn)多種多樣，在臨床經(jīng)常被誤診，且未得到重視。唐露等[1]報道了2例具有腎臟、皮膚和血液系統(tǒng)累及的HCV相關(guān)性MC，病程分別是3年和2年，HCV病史分別是1年和6年。有報道稱MC患者中HCV感染率為30%～100%，而HCV感染患者出現(xiàn)循環(huán)中冷球蛋白的概率為12%～56%[2-6]。繼發(fā)于HCV感染的MC僅10%出現(xiàn)相關(guān)的臨床癥狀，如紫癜、腎小球腎炎等，多數(shù)無任何癥狀。與非HCV相關(guān)性MC相比，繼發(fā)于HCV感染的MC臨床癥狀較輕，發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)累及、雷諾等表現(xiàn)相對較少，但RF陽性率較高，腎臟累及較常見。當(dāng)出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱和淋巴結(jié)腫大時，要警惕已發(fā)展至B細(xì)胞淋巴瘤。

冷球蛋白是一種異常的血清免疫球蛋白，在體外4 ℃時發(fā)生沉淀變渾濁、37 ℃時重新溶解變澄清的標(biāo)志性特征。當(dāng)血清中含有冷球蛋白時，稱之為MC[7]，可引起白細(xì)胞碎裂性血管炎，累及皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟、周圍神經(jīng)等，呈“紫癜、乏力、關(guān)節(jié)痛”的典型三聯(lián)征[8]。此病多繼發(fā)于某些原發(fā)性疾病，例如病毒感染、自身免疫病和某些惡性腫瘤中[7]。臨床證據(jù)顯示，病毒感染（丙肝病毒、艾滋病毒、乙肝病毒等）是導(dǎo)致MC的第一大病因，占比高達(dá)30%;自身免疫?。ǜ稍锞C合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）則是第二大病因，發(fā)病率達(dá)到24%[2]。

利用冷球蛋白“37 ℃時澄清、4 ℃時發(fā)生沉淀變渾濁、37 ℃時又重新溶解變澄清”的標(biāo)志性特征，可在實驗室內(nèi)快速進(jìn)行MC的定性診斷。在體外常溫環(huán)境下，冷球蛋白易在凝血過程中和紅細(xì)胞、白細(xì)胞等一起形成血凝塊。因此，在采集患者血樣前后，采血管需要一直保持在37 ℃，防止因凝血造成冷球蛋白漏檢情況發(fā)生。在37～38 ℃下采血、運輸。

本例患者在37 ℃高速離心機(jī)中離心獲得兩管澄清血清，將血清放入4 ℃冰箱內(nèi)10 min即出現(xiàn)顯著的沉淀渾濁，將出現(xiàn)沉淀的血清放入37 ℃水浴鍋中沉淀消失，則冷球蛋白定性試驗陽性。在顯微鏡下觀察本例冷球蛋白沉淀宏觀形態(tài)為凝膠狀，微觀形態(tài)為顏色灰暗、由黑色小顆粒聚集而成的片狀無定形沉淀，沒有觀察到文獻(xiàn)報道中的針狀結(jié)晶形態(tài)[9]。

目前，對于HCV相關(guān)性MC尚無公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10-12]，僅有文獻(xiàn)建議的分級診斷指標(biāo)。很多醫(yī)療和研究機(jī)構(gòu)對其重視不足，對其性質(zhì)缺乏了解;再加上冷球蛋白檢測所需的采血、標(biāo)本運送、血清收集的37 ℃穩(wěn)定環(huán)境，很容易造成MC的漏診。臨床醫(yī)生應(yīng)提高對MC的認(rèn)識和重視程度，提升診治水平。

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收稿日期：2019-08-30;修回日期：2019-12-11