生態(tài)毒理GLP實(shí)驗(yàn)室基于數(shù)據(jù)完整性的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理策略

汪丹，葛海虹，孫丹

1. 上?；ぴ簷z測(cè)有限公司，上海 200062 2. 生態(tài)環(huán)境部固體廢物與化學(xué)品管理技術(shù)中心，北京 100029

自第三次科技革命以來，計(jì)算機(jī)化技術(shù)和電子信息技術(shù)蓬勃發(fā)展，廣泛滲透至科學(xué)研究、醫(yī)學(xué)醫(yī)藥、工業(yè)制造和生活消費(fèi)等領(lǐng)域。新科技推動(dòng)了社會(huì)生產(chǎn)力的發(fā)展，改變了數(shù)據(jù)產(chǎn)生和管理的方式，于此同時(shí)，也打破了原有的管理布局。在良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范(Good Laboratory Practice, GLP)領(lǐng)域，數(shù)據(jù)管理方式已經(jīng)從過去以紙質(zhì)為主導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)槿缃竦囊詳?shù)字為主導(dǎo)。與紙質(zhì)數(shù)據(jù)相比，電子數(shù)據(jù)具有無形性、多樣性、真實(shí)性和易破壞性等特點(diǎn)。因此，無論是監(jiān)管部門還是行業(yè)機(jī)構(gòu)，都已經(jīng)清楚地意識(shí)到數(shù)據(jù)管理革新的緊迫感，也深刻地意識(shí)到冰山之下隱藏的關(guān)鍵是從體系到技術(shù)的全面改進(jìn)。

從科技進(jìn)步的角度來說，信息技術(shù)的發(fā)展是良性且有助于GLP行業(yè)發(fā)展的，但是新技術(shù)的引入將面臨龐大和繁瑣的驗(yàn)證工作，這也已經(jīng)成為了新技術(shù)手段(如人工智能等)對(duì)接到GLP機(jī)構(gòu)的隱形障礙。所以，出于保護(hù)供應(yīng)商技術(shù)開發(fā)投入的熱情和推進(jìn)計(jì)算機(jī)化技術(shù)在GLP領(lǐng)域的應(yīng)用的目的，監(jiān)管機(jī)構(gòu)也在不斷地調(diào)整驗(yàn)證方法和手段，降低非必要和冗余的驗(yàn)證工作，鼓勵(lì)建立基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的驗(yàn)證方法。目前，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的管理要求正在發(fā)生轉(zhuǎn)變，比如，從必須驗(yàn)證轉(zhuǎn)變?yōu)轵?yàn)證加保證，從固定使用策略變?yōu)檠h(huán)推進(jìn)式策略。

自2016年英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管局(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, MHRA)提出數(shù)據(jù)完整性指南開始，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證更加偏向非定式化和策略化，并加強(qiáng)了外界應(yīng)用大環(huán)境和控制措施的要求。如國(guó)際藥品認(rèn)證合作組織(Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme, PIC/S)數(shù)據(jù)完整性指南PI 041-1[1]中所說：“僅憑計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證是不能確保記錄受到充分保護(hù)的，即使是驗(yàn)證了的系統(tǒng)也可能遭受意外或者惡意的丟失或損壞。所以計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證必須結(jié)合行政管理和具體管理措施”。由此可見，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理的最終目的是確保數(shù)據(jù)的完整性，所以數(shù)據(jù)完整性的原則和理念應(yīng)貫穿系統(tǒng)生命周期的各個(gè)階段。因此，筆者梳理和總結(jié)了法規(guī)的主要要求，以生態(tài)毒理GLP實(shí)驗(yàn)室為背景，結(jié)合實(shí)際驗(yàn)證中的經(jīng)驗(yàn)，探討一種計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)分級(jí)管理策略，以及如何在其中融入數(shù)據(jù)完整性的管理要求。

1 國(guó)際計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)與數(shù)據(jù)完整性管理法規(guī)概述(Overview of the international guidelines for computerized system management and data integrity)

近年來，鑒于計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)用中潛在的數(shù)據(jù)完整性風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)達(dá)國(guó)家主管部門或國(guó)際組織都在積極地發(fā)布計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)和數(shù)據(jù)完整性管理指南，以完善其監(jiān)管框架，比如美國(guó)、英國(guó)、歐盟、經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織(Organization of Economic Cooperation and Development, OECD)、PIC/S、世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)等國(guó)家和組織都已經(jīng)完成了相關(guān)法規(guī)監(jiān)管框架，并積累了監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，他們的法規(guī)在權(quán)威性、指導(dǎo)性和完善性上確實(shí)具有先進(jìn)的一面，學(xué)習(xí)和借鑒這些法規(guī)制度，有利于GLP機(jī)構(gòu)理解國(guó)際監(jiān)管思路，建立國(guó)際化的管理體系。

1.1 OECD GLP法規(guī)中對(duì)設(shè)備管理的要求[2]

OECD GLP[2]原則第4章第1條和第2條規(guī)定：

(1) 用于數(shù)據(jù)生成、儲(chǔ)存、檢索以及環(huán)境條件控制的設(shè)備，包括驗(yàn)證了的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，必須設(shè)計(jì)合理、正確擺放和容量充足。

(2) 用于研究的設(shè)備必須按照標(biāo)準(zhǔn)操作程序(Standard Operating Procedure, SOP)定期檢查、清潔、維護(hù)和校準(zhǔn)。所有活動(dòng)必須保留記錄。校準(zhǔn)應(yīng)能追溯到國(guó)家/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。

同時(shí)GLP原則中強(qiáng)調(diào)對(duì)于計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，必須確認(rèn)是經(jīng)過驗(yàn)證的。

1.2 OECD No.17良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范原則在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)中的應(yīng)用指南[3]

OECD No.17指南適用于GLP原則下計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的應(yīng)用與管理，指南在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證和操作中引入了生命周期方法，規(guī)定試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)建立可縮展、經(jīng)濟(jì)和有效，并注重?cái)?shù)據(jù)完整性的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證程序，強(qiáng)調(diào)將風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估作為驗(yàn)證程序的核心內(nèi)容，也就是機(jī)構(gòu)應(yīng)建立制度化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估流程，通過識(shí)別系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)，確定管理優(yōu)先級(jí)排序，結(jié)合系統(tǒng)用途和功能制定風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避措施，實(shí)施對(duì)應(yīng)的驗(yàn)證活動(dòng)和數(shù)據(jù)完整性控制。

1.3 美國(guó)藥典(United States Pharmacopeia, USP) 1058分析設(shè)備確認(rèn)指南[4]

經(jīng)修訂的USP 1058于2019年發(fā)布，成為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(Good Manufacturing Practice, GMP)機(jī)構(gòu)分析設(shè)備的確認(rèn)指導(dǎo)文件。法規(guī)規(guī)定了基于風(fēng)險(xiǎn)方法的分析儀器確認(rèn)的通用原則，而以下3點(diǎn)關(guān)于設(shè)備確認(rèn)的規(guī)定也適用GLP機(jī)構(gòu)。

系統(tǒng)的分類：指南中完善了原來的A、B和C設(shè)備分級(jí)制度，刪除了相關(guān)設(shè)備舉例，暗示原舉例未結(jié)合到設(shè)備的預(yù)期用途。指南鼓勵(lì)機(jī)構(gòu)運(yùn)用新法規(guī)A、B和C分類規(guī)則，綜合預(yù)期用途和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，建立適合的分類方法。

確認(rèn)和驗(yàn)證的統(tǒng)一指南提到，隨著現(xiàn)代分析設(shè)備技術(shù)的發(fā)展，硬件和軟件之間的界限越來越模糊。多數(shù)情況下，設(shè)備確認(rèn)交叉軟件應(yīng)用，軟件驗(yàn)證又交叉設(shè)備操作。因此，為了避免重復(fù)性工作，設(shè)備確認(rèn)和軟件驗(yàn)證應(yīng)融為一體。

4Q模型的完善(4Q模型：設(shè)計(jì)確認(rèn)(DQ: Design Qualification)、安裝確認(rèn)(IQ: Installation Qualification)、操作確認(rèn)(OQ: Operational Qualification)、性能確認(rèn)(PQ: Performance Qualification))：指南指出各階段活動(dòng)不在拘泥固定的時(shí)機(jī)、內(nèi)容和形式，允許實(shí)驗(yàn)室在滿足預(yù)期用途范圍的前提下合并確認(rèn)(如IQ和OQ)活動(dòng)，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了用戶需求說明書(user requirement specification, URS)文件的必要性。

1.4 遵從良好規(guī)范體系(Good laboratory/Manufactory/Distribution Practice, GxP)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)監(jiān)管的風(fēng)險(xiǎn)管理方法(第五版)(GAMP 5)[5]

遵從GxP計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)監(jiān)管的風(fēng)險(xiǎn)管理方法由國(guó)際制藥協(xié)會(huì)(International Society of Pharmaceutical Engineers, ISPE)主編，發(fā)行至第5版，簡(jiǎn)稱GAMP5。它為藥品生產(chǎn)企業(yè)與流通企業(yè)提供了計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的基本框架，并提供了一些實(shí)用的方法和工具。GAMP5是計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證領(lǐng)域最具權(quán)威性的參考指南之一，側(cè)重于軟件驗(yàn)證，它建立了從GxP機(jī)構(gòu)到監(jiān)管部門，從理論原則到具體實(shí)施，從計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)概念產(chǎn)生到最終退役全面約束的監(jiān)管指南。指南在“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”中規(guī)定：計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)該按照風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)管理流程進(jìn)行評(píng)估分類，并根據(jù)分類制定不同的管理策略，管理策略包含系統(tǒng)采購(gòu)計(jì)劃、規(guī)范、配置和編程、驗(yàn)證、報(bào)告和發(fā)布、移交、服務(wù)管理和性能監(jiān)控、突發(fā)事件、糾正和糾正預(yù)防措施以及變更管理。

1.5 歐洲原料藥委員會(huì)(Active Pharmaceutical Ingredients Committee, APIC)基于風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)完整性實(shí)踐管理指南[6]

APIC是歐洲化學(xué)工業(yè)委員會(huì)的分支機(jī)構(gòu)，2019年發(fā)布了基于風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)完整性實(shí)用管理指南，適用于人用原料藥和獸藥原料藥中生產(chǎn)分析中的GxP流程和數(shù)據(jù)。該指南具備較高的實(shí)踐意義，主要內(nèi)容是結(jié)合企業(yè)實(shí)際經(jīng)驗(yàn)對(duì)通用的數(shù)據(jù)完整性要求進(jìn)行解讀，從GxP環(huán)境下的業(yè)務(wù)流程分析、數(shù)據(jù)和系統(tǒng)識(shí)別、分級(jí)策略、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)管理幾個(gè)方面出發(fā)，提供了數(shù)據(jù)完整性理念融入到GxP原則中的實(shí)踐性指導(dǎo)。

APIC指南規(guī)定，數(shù)據(jù)完整性管理必須從業(yè)務(wù)流程分析開始，自上而下逐層剖析系統(tǒng)在流程中的作用。在制定管理措施之前，機(jī)構(gòu)需結(jié)合實(shí)際情況定義數(shù)據(jù)的關(guān)鍵性(低、中、高)，根據(jù)系統(tǒng)組成形式將系統(tǒng)分為6個(gè)級(jí)別。針對(duì)每一種級(jí)別的系統(tǒng)，指南建議了不同的數(shù)據(jù)完整性措施組合，包括良好記錄規(guī)范、訪問控制、用戶權(quán)限、審計(jì)追蹤、審計(jì)追蹤審閱、備份和恢復(fù)6種中的一種或多種，而措施實(shí)施的深度，例如頻率和范圍等，由系統(tǒng)的關(guān)鍵性決定。最后，指南提供了數(shù)據(jù)完整性差異性分析對(duì)照表，從人員職責(zé)、用戶訪問控制、簽名、數(shù)據(jù)審閱、審計(jì)追蹤、數(shù)據(jù)生命周期管理、系統(tǒng)生命周期管理和時(shí)間戳8個(gè)方面，給出了建議可接受的標(biāo)準(zhǔn)，方便測(cè)試機(jī)構(gòu)進(jìn)行自查和整改。

1.6 PIC/S受法規(guī)約束的GMP和藥品良好流通管理規(guī)范(Good Distribution Practice, GDP)環(huán)境下數(shù)據(jù)管理和完整性優(yōu)良規(guī)范(草稿3) PI-041[1]

2018年11月，PIC/S發(fā)布了良好生產(chǎn)質(zhì)量管理(GMP)/藥品良好流通管理規(guī)范(GDP)環(huán)境下數(shù)據(jù)管理和完整性的良好操作指南草稿3，以便于GMP檢查員進(jìn)行檢查。法規(guī)第9部分“計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)中數(shù)據(jù)完整性的具體考慮”部分，梳理了數(shù)據(jù)完整性原則在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理中的應(yīng)用，規(guī)定了質(zhì)量管理系統(tǒng)結(jié)構(gòu)、驗(yàn)證和確認(rèn)、系統(tǒng)安全性、審計(jì)追蹤、數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)審閱、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)和混合系統(tǒng)的管理8個(gè)方面的數(shù)據(jù)完整性要求，為機(jī)構(gòu)提供了操作性較強(qiáng)的建議，為檢查員提供了監(jiān)督檢查的要點(diǎn)。法規(guī)明確說明計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的孤立驗(yàn)證不能充分說明數(shù)據(jù)完整性為低風(fēng)險(xiǎn)，特別是當(dāng)用戶可以干擾數(shù)據(jù)報(bào)告的形成的時(shí)候。

法規(guī)專門在9.1章中給出了系統(tǒng)驗(yàn)證和確認(rèn)活動(dòng)中驗(yàn)證數(shù)據(jù)完整性的方法，提出數(shù)據(jù)完整性的考慮應(yīng)貫穿系統(tǒng)生命周期。機(jī)構(gòu)應(yīng)該通過建立用戶需求說明書(URS)、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)清單、驗(yàn)證主計(jì)劃、驗(yàn)證報(bào)告和審閱記錄等文件，將數(shù)據(jù)完整性管理需求、管理措施內(nèi)容、措施有效性和措施的維護(hù)形成書面文件。法規(guī)反復(fù)強(qiáng)調(diào)了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在數(shù)據(jù)完整性管理占據(jù)重要地位，因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果決定了數(shù)據(jù)完整性措施的需求，而措施實(shí)施的程度取決于關(guān)鍵性評(píng)估結(jié)果。評(píng)估的要素包括：系統(tǒng)及數(shù)據(jù)與最終結(jié)果的關(guān)系、系統(tǒng)脆弱性、系統(tǒng)易受攻擊性以及修改活動(dòng)的可察覺性等。

上述幾個(gè)國(guó)家和地區(qū)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)和數(shù)據(jù)完整性指南，均根據(jù)各自法規(guī)框架和業(yè)務(wù)領(lǐng)域不同而在內(nèi)容和設(shè)置上有所側(cè)重，但是在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和分級(jí)管理的大方向上，這些法規(guī)表現(xiàn)了較強(qiáng)的一致性，主要包括以下3點(diǎn)：(1)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證和數(shù)據(jù)完整性管理中發(fā)揮重要作用；(2)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)該建立分級(jí)管理策略，優(yōu)化驗(yàn)證和管理資源分配；(3)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證中必須同時(shí)實(shí)施數(shù)據(jù)完整性措施有效性的確認(rèn)。

2 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理策略對(duì)生態(tài)毒理GLP研究的意義(The role of computerized system management strategy in eco-toxicology GLP study)

生態(tài)毒理學(xué)是以研究物理、化學(xué)和生物性因素特別是環(huán)境污染物對(duì)非人類生物(如動(dòng)物、植物和微生物)，及其生態(tài)系統(tǒng)的危害與防護(hù)為核心內(nèi)容和任務(wù)學(xué)科。生態(tài)毒理學(xué)研究的重要目的之一是對(duì)目標(biāo)化學(xué)品進(jìn)行毒性測(cè)定、安全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)，從而為化學(xué)品管理提供依據(jù)[7]。

我國(guó)新化學(xué)環(huán)境管理辦法中規(guī)定，新化學(xué)品的審批必須提供合格實(shí)驗(yàn)室提供的生態(tài)毒理學(xué)測(cè)試數(shù)據(jù)。其他國(guó)家和地區(qū)的監(jiān)管法規(guī)，例如歐盟化學(xué)品的注冊(cè)、評(píng)估、授權(quán)和限制法(Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals, REACH)和日本化審法等，明確規(guī)定化學(xué)品上市之前必須進(jìn)行生態(tài)毒理學(xué)評(píng)價(jià)，同時(shí)數(shù)據(jù)必須來源于合規(guī)的GLP實(shí)驗(yàn)室。

GLP是一套質(zhì)量管理體系，旨在通過仔細(xì)與準(zhǔn)確的記錄文件，對(duì)測(cè)試研究從計(jì)劃、實(shí)施、監(jiān)督、記錄到試驗(yàn)報(bào)告等進(jìn)行全方位的質(zhì)量管理，確保測(cè)試數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性和可靠性。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，越來越多先進(jìn)的自動(dòng)化設(shè)備和計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)入GLP機(jī)構(gòu)，被直接或者間接地用于數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)處理、報(bào)告以及原始數(shù)據(jù)的儲(chǔ)存。目前，國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家藥物臨床領(lǐng)域安全評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)已經(jīng)常規(guī)使用計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)[8]。如果設(shè)備系統(tǒng)管理上缺乏科學(xué)性與規(guī)范性，將會(huì)直接影響最終數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性，最終對(duì)化學(xué)品的技術(shù)評(píng)審產(chǎn)生不利的影響。

從生態(tài)毒理GLP實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用的角度，以國(guó)際法規(guī)為依據(jù)，結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、數(shù)據(jù)完整性和計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的要求，介紹一種計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)分級(jí)策略，以期為我國(guó)化學(xué)品生態(tài)毒理測(cè)試機(jī)構(gòu)提供參考，進(jìn)一步提高計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的使用效率并實(shí)現(xiàn)與國(guó)際接軌。

3 基于數(shù)據(jù)完整性的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)分級(jí)管理策略(Computerized system classification strategy based on data integrity)

本方法以計(jì)算化系統(tǒng)為對(duì)象，建立“信息收集、分類分級(jí)、措施評(píng)估、措施管理”4個(gè)步驟的管理模型，即第一步先收集系統(tǒng)的信息，識(shí)別系統(tǒng)完整性需求，第二步按照模型標(biāo)準(zhǔn)劃分系統(tǒng)和數(shù)據(jù)的管理級(jí)別，第三步根據(jù)分類結(jié)果評(píng)估管理措施類型，比較規(guī)定措施與第一步預(yù)設(shè)措施之間的差異并評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，第四步根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)和分級(jí)結(jié)果確定措施的管理要求。

3.1 信息收集

在開始分級(jí)之前，應(yīng)盡可能了解系統(tǒng)的情況，識(shí)別出數(shù)據(jù)完整性需求和對(duì)應(yīng)的可接受的標(biāo)準(zhǔn)，這些信息可以通過URS(用戶要求說明書)文件的方式體現(xiàn)。在制定URS中的數(shù)據(jù)完整性要求時(shí)，可以參考ISPE GAMP記錄和數(shù)據(jù)完整性指南[9]中的建議，指南提供了技術(shù)要求(19條)和流程要求(26條)2個(gè)方面通用的數(shù)據(jù)完整性需求，表1截取了部分內(nèi)容以作參考。

表1 用戶需求說明書(URS)中的數(shù)據(jù)完整性要求建議Table 1 The data integrity requirements suggestions in user requirement specification (URS)

因?yàn)閁RS是動(dòng)態(tài)文件，所以在系統(tǒng)的生命周期內(nèi)，應(yīng)該隨著系統(tǒng)預(yù)期用途、系統(tǒng)關(guān)鍵性和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)論的變化進(jìn)行更新和增減。

3.2 分類分級(jí)

根據(jù)步驟1收集的信息，對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行基于風(fēng)險(xiǎn)的分級(jí)分類，根據(jù)GMAP5，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的判斷標(biāo)準(zhǔn)分為3個(gè)：(1)所支持流程的重要程度；(2)流程內(nèi)功能的具體影響；(3)系統(tǒng)的性質(zhì)(主要考慮復(fù)雜性與新穎性)[5]。

結(jié)合業(yè)務(wù)流程，將這3點(diǎn)轉(zhuǎn)化為具體的指標(biāo)以便于分類。

(1)所支持流程的重要程度?？刹捎脭?shù)據(jù)關(guān)鍵性作為代表，因?yàn)樯鷳B(tài)毒理GLP研究的呈現(xiàn)形式是最終報(bào)告，所以根據(jù)系統(tǒng)產(chǎn)生數(shù)據(jù)對(duì)最終報(bào)告的影響程度，分為高關(guān)鍵性(記錄對(duì)最終報(bào)告有直接影響)、中關(guān)鍵性(記錄對(duì)最終報(bào)告有間接影響)、低關(guān)鍵性(記錄對(duì)最終報(bào)告的影響可忽略不計(jì))3等。

(2)流程內(nèi)功能的具體影響?？刹捎迷O(shè)備分類為代表，根據(jù)USP1058設(shè)備分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]，設(shè)備分為3類：A復(fù)雜度低的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備，非測(cè)量設(shè)備或者無校準(zhǔn)需求；B測(cè)量類設(shè)備，或者用于維護(hù)重要試驗(yàn)條件的設(shè)備；C計(jì)算機(jī)化程度和復(fù)雜度較高的系統(tǒng)。同時(shí)，根據(jù)設(shè)備的功能性、復(fù)雜度和可配置性，又將B和C類各分為3個(gè)小類[10-11]，具體如表2所示。

(3)系統(tǒng)的性質(zhì)?？紤]到系統(tǒng)的復(fù)雜度和新穎性，從系統(tǒng)構(gòu)成的角度將系統(tǒng)分為6類，參考依據(jù)為APIC《基于風(fēng)險(xiǎn)的的數(shù)據(jù)完整性管理實(shí)踐指南》[6]，6個(gè)分類分別為：

1類：非電子類系統(tǒng)，無數(shù)據(jù)儲(chǔ)存功能；

2類：電子類，無數(shù)據(jù)儲(chǔ)存功能，通過人工觀測(cè)獲得數(shù)據(jù)，產(chǎn)生紙質(zhì)記錄；

3類：電子類，無數(shù)據(jù)儲(chǔ)存功能，數(shù)據(jù)記錄通過打印輸出；

4類：電子類，無數(shù)據(jù)儲(chǔ)存功能，數(shù)據(jù)記錄通過接口傳遞到其他系統(tǒng)；

5類：電子類，有數(shù)據(jù)儲(chǔ)存能力，數(shù)據(jù)不能被用戶處理、修改或刪除(產(chǎn)生靜態(tài)GLP數(shù)據(jù))；

6類：電子類，數(shù)據(jù)儲(chǔ)存能力持久，具備數(shù)據(jù)處理、修改或刪除功能。

3.3 措施評(píng)估

根據(jù)APIC基于風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)完整性實(shí)踐管理指南，建立分級(jí)結(jié)果與管理措施評(píng)估表，如表2所示。其中，橫軸為設(shè)備分級(jí)，縱軸為關(guān)鍵性和系統(tǒng)分類，交叉網(wǎng)格內(nèi)給出了對(duì)應(yīng)分類結(jié)果的建議數(shù)據(jù)完整性措施。其中，G表示良好文件規(guī)范，A表示訪問控制，U表示用戶等級(jí)，T表示審計(jì)追蹤審閱，B表示備份恢復(fù)和歸檔，A1表示系統(tǒng)需要對(duì)時(shí)間和日期設(shè)置建立管理措施。

根據(jù)3.2中分級(jí)分類的結(jié)果，直接在表2中找到對(duì)應(yīng)的網(wǎng)格，確定系統(tǒng)應(yīng)具備的數(shù)據(jù)完整性措施類型。與URS文件中的要求進(jìn)行對(duì)比，如果URS中的需求包括了所有的評(píng)估措施，那么繼續(xù)進(jìn)入第4步驟。如果URS中的需求缺少某項(xiàng)評(píng)估措施，那么需要在URS中補(bǔ)充規(guī)定的措施。

評(píng)估過程中必須考慮系統(tǒng)產(chǎn)生數(shù)據(jù)各個(gè)生命周期階段的所有分類和關(guān)鍵性，如果產(chǎn)生了不同的評(píng)估結(jié)果，應(yīng)該以最高評(píng)級(jí)結(jié)果為準(zhǔn)。并且，評(píng)估時(shí)應(yīng)該從產(chǎn)生數(shù)據(jù)的系統(tǒng)角度出發(fā)，而不是數(shù)據(jù)傳輸?shù)慕K點(diǎn)考慮，例如：對(duì)于溫度傳感器，從設(shè)備級(jí)別上屬于B3類，從數(shù)據(jù)角度屬于第4類，按數(shù)據(jù)記錄關(guān)鍵性屬于中等關(guān)鍵，因此，應(yīng)該采取的措施包括良好記錄規(guī)范、訪問限制和用戶權(quán)限。因?yàn)闇囟葌鞲衅鞅旧硎菦]有儲(chǔ)存功能的，所以不需要建立備份和歸檔措施。但是當(dāng)考慮此數(shù)據(jù)傳輸終點(diǎn)(例如，系統(tǒng)服務(wù)器)的數(shù)據(jù)完整性措施時(shí)，就需要考慮備份歸檔措施。

3.4 措施管理

一般情況下，隨著設(shè)備分類級(jí)別的升高，確認(rèn)和驗(yàn)證的要求逐漸提高。隨著系統(tǒng)分級(jí)的提高，數(shù)據(jù)完整性措施逐漸增多。隨著數(shù)據(jù)關(guān)鍵性的加深，數(shù)據(jù)完整性措施的深度和廣度加大。因此，在確定了數(shù)據(jù)完整性管理措施的種類之后，應(yīng)繼續(xù)根據(jù)系統(tǒng)的關(guān)鍵性來確定措施的實(shí)施深度、范圍、維護(hù)和審閱等，一般來說，措施的深度體現(xiàn)在人員權(quán)限分類增多，審計(jì)追蹤審閱周期變短，備份頻率增加，定期審閱周期縮短等。比如，對(duì)于最為復(fù)雜的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)C3，如果系統(tǒng)屬于第6類系統(tǒng)且高關(guān)鍵性，那么審閱周期應(yīng)短于關(guān)鍵性低的系統(tǒng)。

必須強(qiáng)調(diào)的是，這些數(shù)據(jù)完整性措施應(yīng)該在系統(tǒng)性能確認(rèn)開始之前就完成設(shè)置，并且需要在性能確認(rèn)中對(duì)這些措施的有效性進(jìn)行驗(yàn)證。

4 討論(Discussion)

實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化技術(shù)發(fā)展到今天，已經(jīng)有了機(jī)器人技術(shù)、計(jì)算機(jī)控制設(shè)備、實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)、電子數(shù)據(jù)記錄本和云應(yīng)用等，隨著這些設(shè)備功能的日益高端化、智能化，GLP行業(yè)機(jī)構(gòu)面臨的挑戰(zhàn)也不斷升級(jí)。

表2 各級(jí)別計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的數(shù)據(jù)完整性措施策略Table 2 Data integrity measures for different classified computerized system

目前，對(duì)于GLP行業(yè)機(jī)構(gòu)來說，幾乎所有的實(shí)驗(yàn)室都在設(shè)備管理上面臨相似的問題，比如，混合系統(tǒng)的管理、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證、數(shù)據(jù)的備份和歸檔等。這些問題的管理既不能追求短暫的和平，也沒有一刀切式的解決方案。

Liscouski[12]在《現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)室計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)指南》一書中提到：“今后十年或更久，實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)力的發(fā)展將基于計(jì)算機(jī)和信息系統(tǒng)……實(shí)驗(yàn)室工作就是搜集數(shù)據(jù)并將其轉(zhuǎn)化成信息和知識(shí)。由于實(shí)驗(yàn)室大部分空間和許多成本都用在獲取數(shù)據(jù)上，所以在信息和知識(shí)開發(fā)方面的投資越大，實(shí)驗(yàn)室的收益也會(huì)越大”。

確保數(shù)據(jù)以及基于數(shù)據(jù)的信息和知識(shí)是有價(jià)值的前提，就是數(shù)據(jù)必須具有很高的質(zhì)量，并能夠承受挑戰(zhàn)。從長(zhǎng)遠(yuǎn)角度出發(fā)，數(shù)據(jù)完整性管理水平不僅僅體現(xiàn)行業(yè)機(jī)構(gòu)的管理能力，也代表著我國(guó)檢驗(yàn)檢測(cè)數(shù)據(jù)在全球范圍內(nèi)的可接受度。所以，行業(yè)機(jī)構(gòu)必須要結(jié)合自身特點(diǎn)、服務(wù)領(lǐng)域和法規(guī)要求，圍繞人員、數(shù)據(jù)生命周期、系統(tǒng)生命周期、安全設(shè)置和時(shí)間等多個(gè)維度去考慮數(shù)據(jù)完整性問題，將行為上、流程上和技術(shù)上的措施結(jié)合實(shí)際運(yùn)用，在實(shí)際可操作的范圍內(nèi)將數(shù)據(jù)完整性風(fēng)險(xiǎn)降低到可接收水平。