低分子肝素治療對不明原因復發(fā)性流產(chǎn)妊娠結局影響的Meta分析

陳東亞 趙宏利

復發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指與同一性伴侶連續(xù)2次或2次以上、妊娠時間在28周之內(nèi)停止的現(xiàn)象。每次流產(chǎn)多發(fā)生于同一妊娠月份，其臨床經(jīng)過與一般流產(chǎn)相同[1]。據(jù)流行病學研究報道，有1%～2%的女性罹患此病[2]，且單次自然流產(chǎn)后再次流產(chǎn)率為14%，而有兩次流產(chǎn)史的女性的流產(chǎn)率增加到24%[3]。近年來，RSA已成為臨床研究的熱點。RSA病因復雜，目前所發(fā)現(xiàn)的病因主要包括染色體異常、母體內(nèi)分泌異常、母體生殖道異常、生殖道感染、免疫功能異常、宮頸功能不全、血栓前狀態(tài)等，但仍有少數(shù)病因不明者，稱為不明原因RSA（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）。目前由于 URSA病因不明確，因此臨床缺乏針對性的治療藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，使用低分子肝素治療可改善URSA患者妊娠結局[4-5]。但由于低分子肝素的給藥方式及其抗凝的藥理作用，其在妊娠女性中應用的安全性也一直被臨床關注。本研究擬通過Meta分析評價低分子肝素在URSA患者治療中的療效性和安全性問題，為臨床提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 檢索方法 計算機檢索Pubmed、Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2019年7月。中文檢索詞：低分子肝素、依諾肝素、那屈肝素、達肝素、流產(chǎn)、妊娠；英文檢索詞：low molecular weight heparin、enoxaparin、dalteparin、nadroparin、pregnancy、recurrent spontaneous abortion、recurrent spontaneous miscarriage。

1.2 納入標準 文獻按照以下標準篩選：（1）臨床隨機對照試驗；（2）公開發(fā)表的期刊論文以及研究生學位論文；（3）隨機對照研究必須包括低分子肝素與對照組比較，對照組可以是安慰劑或者常規(guī)治療，但不可使用其他抗凝藥物（如阿司匹林）；（4）研究對象流產(chǎn)史≥2次（28周內(nèi)妊娠丟失）；（5）排除有抗磷脂抗體證據(jù)的患者；（6）排除內(nèi)分泌異常、生殖道畸形、生殖道感染、免疫功能異常、遺傳性因素等引起的RSA患者。（7）以妊娠結局（如活產(chǎn)率、持續(xù)妊娠12周以上成功率、早產(chǎn)率、妊娠并發(fā)癥發(fā)生率）、不良反應作為結局指標。

1.3 資料提取 由2位研究者獨立審查所檢索出的文獻，先根據(jù)標題、摘要排除不符合本研究的文獻，然后進一步查看全文，提取符合上述納入標準的文獻資料。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時間、隨機方法、干預措施、結局指標。結局指標包括活產(chǎn)率、持續(xù)妊娠12周以上成功率、早產(chǎn)率、妊娠并發(fā)癥發(fā)生率及不良反應。對有爭議的資料，尋求第三方的意見。根據(jù)Cochrane偏移評價工具5.1.0版[6]對文獻進行質量評價，包括：（1）隨機序列的產(chǎn)生；（2）分配方案隱藏；（3）是否采用盲法；（4）結果數(shù)據(jù)完整性；（5）選擇性報告；（6）其他偏倚來源。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件。二分類變量用OR及其95%CI表示，連續(xù)變量采用均數(shù)差（MD）或標準化均數(shù)差（SMD）及其 95%CI表示。當 P＜0.1或I2＞50%時，認為納入研究間具有異質性，采用隨機效應模型，否則采用固定效應模型。對存在異質性的研究進行靈敏度分析；對研究項目較多的進行亞組分析；對于不能提供原始數(shù)據(jù)的研究采用描述性分析。采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 經(jīng)初步檢索數(shù)據(jù)庫獲得文獻1 141篇，經(jīng)文獻查重，閱讀文章標題、摘要排除后得到文獻105篇，再經(jīng)過進一步閱讀全文篩選，排除非臨床隨機對照試驗、研究對象不符合、干預措施不符合等文獻，最終納入文獻12篇[7-18]，共2 079例患者。文獻基本信息見表1。

2.2 納入文獻的質量評估 納入文獻均為臨床隨機對照研究，其中8篇提及隨機分配方法，4篇實行了分配隱藏，僅1篇實行了雙盲；4篇對文獻結局指標完整性偏倚進行了評價，剩余均未提及隨訪脫落情況；2篇文獻對結果進行了選擇性報告，見圖1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 活產(chǎn)率比較 共納入10篇文獻[7-12，14-15，17-18]，共1 566例患者。納入文獻之間異質性檢測P＜0.05，I2＞50%，存在異質性，選用隨機效應模型進行分析，結果顯示 OR=2.52，95%CI：1.47～4.32，P＜0.05，說明使用低分子肝素治療URSA可增加活產(chǎn)率，見圖2。

2.3.2 持續(xù)妊娠12周以上成功率比較 共納入6篇文獻[8，14-18]，共1 473例患者。納入文獻之間異質性檢測P＜0.05，I2＞50%，存在異質性，選用隨機效應模型進行分析，結果顯示 OR=2.45，95%CI：1.21～4.98，P＜0.05，說明使用低分子肝素可增加URSA患者持續(xù)妊娠12周以上成功率，大大降低了早期流產(chǎn)率，見圖3。

2.3.3 早產(chǎn)率比較 共納入4篇文獻[8，14，17-18]，共1 088例患者。納入文獻之間異質性檢測P＞0.05，I2＜50%，說明不存在異質性，選用固定效應模型進行分析，結果顯示 OR=0.89，95%CI：0.59～1.34，P＞0.05，說明使用低分子肝素對早產(chǎn)無影響，見圖4。

2.3.4 妊娠并發(fā)癥發(fā)生率比較 共納入5篇文獻[13，15-18]，共1 192例患者。分別比較兩組子癇前期[13，15-18]、胎兒生長受限[13，16，18]、羊水過少[13，16]、胎盤早剝[17-18]的發(fā)生率。納入文獻之間異質性檢測P＞0.05，I2＜50%，說明不存在異質性，選用固定效應模型進行分析，結果顯示 OR=0.45，95%CI：0.28～0.71，P＜0.05，說明使用低分子肝素治療可降低URSA患者妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率，見圖5。

2.3.5 不良反應 納入文獻中有10篇[8-9，11-18]提及了不良反應，其中提及發(fā)生出血的有 8 篇[8-9，12-14，16-18]，包括陰道出血、鼻出血、皮膚淤斑等；提及發(fā)生血小板減少癥的有5篇[8-9，14-16]，其中1篇提到血小板減少癥非肝素所致[14]；提及皮膚硬塊或瘙癢的有 5 篇[8，13-15，17]；提及胃腸道反應的2篇[16，18]，僅1篇[17]發(fā)現(xiàn)血栓栓塞和胎兒畸形情況。

圖1 納入文獻質量評價圖

圖2 活產(chǎn)率比較森林圖

圖3 持續(xù)妊娠12周以上成功率比較森林圖

圖4 早產(chǎn)率比較森林圖

圖5 妊娠并發(fā)癥發(fā)生率比較森林圖

2.3.6 發(fā)表偏倚評價及靈敏度分析 Meta分析發(fā)現(xiàn)，評價活產(chǎn)率和持續(xù)妊娠12周以上成功率的文獻存在異質性，故進行了靈敏度分析，發(fā)現(xiàn)剔除文獻[14]可降低異質性，因此進一步分析評價納入文獻。納入文獻大多數(shù)未進行雙盲設計，僅文獻[14]進行了雙盲設計，且使用了安慰劑，文獻質量評分最高，故本研究并未剔除該項文獻。以活產(chǎn)率為指標繪制了漏斗圖，結果顯示兩組活產(chǎn)率漏斗圖左右不對稱，考慮存在發(fā)表偏倚的可能，見圖6。

圖6 活產(chǎn)率漏斗圖

3 討論

目前臨床上由于URSA病因不明，無法進行針對性治療，且其發(fā)病率日益增高，而尚無有效的治療藥物，給患者帶來較大困擾。低分子肝素是傳統(tǒng)的抗凝藥物，其藥理作用是通過與抗凝血酶Ⅲ結合，抑制凝血因子Xa活性，從而快速抑制血栓形成，但不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板的結合。相較于普通肝素，低分子肝素不通過胎盤，亦不分泌于乳汁中[19]，因此FDA將其確定為妊娠期B類藥物[20]。近年來低分子肝素在生殖領域方面的應用和研究越來越多，尤其是用于治療由抗磷脂綜合征、血栓前狀態(tài)、自身免疫性疾病等引起的RSA。隨著研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素除在抗凝方面的作用外，還具有免疫調節(jié)功能，能夠促進滋養(yǎng)細胞的增殖、侵襲及分化，抑制滋養(yǎng)細胞凋亡，保護血管內(nèi)皮細胞，促進胎盤形成等[21-22]。由于低分子肝素在抗凝和免疫調節(jié)上的多方面優(yōu)勢，使得臨床醫(yī)師將其用于URSA的治療。目前臨床常用的低分子肝素有依諾肝素鈉、那屈肝素鈣和達肝素鈉等，臨床觀察證實這些低分子肝素可改善妊娠結局[4-5，23]，但由于缺乏大樣本的研究證據(jù)，使用低分子肝素治療URSA的療效和安全性尚存在爭議。本文通過收集分析低分子肝素治療URSA的臨床研究文獻，進一步分析其對URSA患者妊娠結局的影響和母嬰安全性，為臨床指導用藥提供依據(jù)。

本Meta分析對比了低分子肝素和常規(guī)保胎治療在URSA患者活產(chǎn)率、早產(chǎn)率、持續(xù)妊娠12周以上成功率、妊娠并發(fā)癥和不良反應發(fā)生方面的差異。結果提示，使用低分子肝素可提高URA活產(chǎn)率、持續(xù)妊娠12周以上成功率；同時，低分子肝素還能減少URSA妊娠并發(fā)癥發(fā)生率；而使用低分子肝素并不影響早產(chǎn)率。這可能是低分子肝素的抗凝作用和免疫調節(jié)作用增加了胚胎的血流灌注、促進了滋養(yǎng)細胞的發(fā)育等，最終能夠影響妊娠結局。低分子肝素的多方向治療特點可能是改善URSA患者妊娠結局的重要原因，有待進一步的基礎性研究。納入文獻對于不良反應的記錄詳略差別較大，故本文僅對此進行了描述性分析，并未進行對比分析，從各文獻記錄的不良反應看，使用低分子肝素并不增加不良反應的發(fā)生，但總體來說報道病例較少，還需更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

關于納入的文獻質量方面，整體文獻質量偏差，多數(shù)研究未采用雙盲設計；且通過漏斗圖顯示納入文獻存在發(fā)表偏倚可能，希望以后能納入更多高質量的文獻進行深入分析。

綜上所述，本Meta分析結果提示，使用低分子肝素有利于改善URSA的妊娠結局，且其安全性也較高，但是仍然存在一定的問題，例如納入的文獻數(shù)量偏少、質量較差，低分子肝素劑量、對照組常規(guī)治療方法不統(tǒng)一，研究過程中無法排除偏倚，研究結果缺乏再次驗證等都會影響研究質量，故在今后的研究中應該收集更多優(yōu)質文獻加以改善。