鹽酸羅哌卡因中添加羥考酮在硬膜外分娩鎮(zhèn)痛中的作用

謝海燕 程 峰 李仁虎 鄭立東

羥考酮的結(jié)構(gòu)和藥理特性與嗎啡相似，但起效更快且鎮(zhèn)痛時間長。靜脈注射羥考酮已廣泛應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛和緩解急性疼痛。據(jù)報道，羥考酮在治療內(nèi)臟痛方面優(yōu)于其他阿片類藥物[1]。在第一產(chǎn)程中，產(chǎn)婦的疼痛主要是由子宮收縮引起的，羥考酮非常適合分娩鎮(zhèn)痛。羥考酮用于硬膜外鎮(zhèn)痛的報道很少，特別是在產(chǎn)科[2～3]。本研究探討鹽酸羅哌卡因中添加羥考酮對硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究通過本醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，獲得所有產(chǎn)婦或其家屬的書面分娩鎮(zhèn)痛的知情同意書。2018年1月-11月共招募了60例22～38歲的參與者，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）Ⅰ～Ⅱ級。入選標(biāo)準(zhǔn)包括孕期≥37周、單胎妊娠、初產(chǎn)婦，并經(jīng)產(chǎn)科醫(yī)生評估受試者能夠進(jìn)行陰道分娩。使用計算機(jī)隨機(jī)數(shù)字代碼將受試者隨機(jī)分為羥考酮組（A組）和對照組（B組）。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：合并有重度心肺疾病，宮頸擴(kuò)張＞3 cm，有語言溝通障礙的產(chǎn)婦；有椎管內(nèi)麻醉禁忌癥的產(chǎn)婦；產(chǎn)前服用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥史；高危妊娠等。

1.2 鎮(zhèn)痛方法 產(chǎn)婦進(jìn)入產(chǎn)房后監(jiān)測生命體征并建立外周靜脈通道，同時使用視覺模擬評分法(VAS)對鎮(zhèn)痛前的疼痛強(qiáng)度進(jìn)行評估（0表示無痛，1～3分為輕度疼痛，4～7分為中度疼痛，10分為嚴(yán)重疼痛）。于宮頸擴(kuò)張約3 cm時，進(jìn)行硬膜外分娩鎮(zhèn)痛。產(chǎn)婦左側(cè)臥位行L2～3行硬膜外穿刺，硬膜外導(dǎo)管置入硬膜外腔內(nèi)留約4 cm，經(jīng)導(dǎo)管注入1.5%利多卡因2 mL實(shí)驗(yàn)量，觀察五分鐘排除誤入血管或者蛛網(wǎng)膜下腔后，接同款鎮(zhèn)痛泵。A組鎮(zhèn)痛藥為0.2 mg/mL的羥考酮+0.1%鹽酸羅哌卡因+0.9%生理鹽水混合液150 mL。B組鎮(zhèn)痛藥為0.1%鹽酸羅哌卡因+0.9%生理鹽水150 mL。兩組鎮(zhèn)痛泵設(shè)定參數(shù)相同，首劑量10 mL，背景劑量6 mL/h，補(bǔ)救劑量為6 mL/次，鎖定20 min，鎮(zhèn)痛泵藥物持續(xù)輸注直至產(chǎn)婦出產(chǎn)房。注入首劑量后30 min內(nèi)，使用酒精棉球，每30 s進(jìn)行一次軀干中部感覺評估。鎮(zhèn)痛起效的標(biāo)志為T10皮膚處沒有冷感及VAS值＜3。當(dāng)產(chǎn)程進(jìn)展較慢時，緩慢靜脈點(diǎn)滴0.5%縮宮素以增加收縮。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄鎮(zhèn)痛起效和持續(xù)時間、產(chǎn)程時長、產(chǎn)婦血壓、心率和分娩結(jié)果、新生兒臍動脈血?dú)夥治龊统錾? min及5 min時Apgar評分。同時記錄低血壓、瘙癢和呼吸抑制、下肢運(yùn)動阻滯、寒戰(zhàn)、心動過緩、過度鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)。低血壓的定義為收縮壓低于基線值的80%；心動過緩的定義為心率＜60次/分；呼吸抑制的定義為SpO2＜91%，呼吸頻率＜10次/分；鎮(zhèn)痛起效時間為從硬膜外給藥到VAS值＜3且T10皮膚處沒有冷感的時間；鎮(zhèn)痛持續(xù)時間為從硬膜外給藥到VAS＞3且不使用泵進(jìn)行額外推注的時間。使用Bromage評分評估運(yùn)動阻滯（0=無運(yùn)動喪失，1=無法移動臀部，2=無法移動臀部和膝蓋，3=無法移動臀部、膝蓋和腳踝）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 本文采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組數(shù)據(jù)組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)和25四分位數(shù)、75四分位數(shù)表示，兩組數(shù)據(jù)組間比較采用Mann-Whitney Test；計數(shù)資料采用例數(shù)（%）表示，組間比較采用Fisher確切概率法。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組產(chǎn)婦一般情況、分娩過程及結(jié)局比較 所有產(chǎn)婦均成功實(shí)施了硬膜外分娩鎮(zhèn)痛并自然分娩，兩組產(chǎn)婦的年齡、身高、體質(zhì)量、孕周差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。兩組分娩方式、催產(chǎn)素的使用，產(chǎn)后出血量和產(chǎn)程時長、新生兒Apgar評分、新生兒臍動脈血pH值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。A組鎮(zhèn)痛開始時間明顯早于B組（P＜0.01），而A組的鎮(zhèn)痛持續(xù)時間又明顯長于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組一般情況比較

2.2 兩組產(chǎn)婦不同時間點(diǎn)生命體征及VAS評分比較 兩組T0、T1VAS值無顯著差異，但兩組T2～T4之間VAS值差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表2。兩組產(chǎn)婦在T0～T2時間點(diǎn)時監(jiān)測的心率、收縮壓、舒張壓差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3～5。

表2 兩組產(chǎn)婦不同時點(diǎn)、麻醉前后VAS評分比較（±s，分）

表2 兩組產(chǎn)婦不同時點(diǎn)、麻醉前后VAS評分比較（±s，分）

注：??P＜0.01，#表示與麻醉前比較P＜0.05

組別 n T0 T1 T2 T3 T4

表3 兩組產(chǎn)婦不同時點(diǎn)、麻醉前后心率比較（±s）

表3 兩組產(chǎn)婦不同時點(diǎn)、麻醉前后心率比較（±s）

注：??P＜0.01，#表示與麻醉前比較P＜0.05

組別n T0 T1 T2 T3 T4 A組 30 84.53±8.78 84.43±8.86 81.93±9.74 76.60±7.52#86.67±6.45 B組 3080.43±16.7983.87±8.62 81.40±9.97 75.53±8.11 88.40±5.76#t 1.185 0.251 0.210 -1.426 -1.099 P 0.241 0.803 0.835 0.221 0.276

表4 兩組產(chǎn)婦不同時點(diǎn)、麻醉前后收縮壓比較（±s）

表4 兩組產(chǎn)婦不同時點(diǎn)、麻醉前后收縮壓比較（±s）

注：??P＜0.01，#表示與麻醉前比較P＜0.05

組別n T0 T1 T2 T3 T4 A組 30122.97±7.46 124.03±8.52111.07±8.13 117.03±6.82#125.23±5.06 B 組 30124.17±7.63 123.7±8.33115.73±6.42#115.23±6.45 121.07±7.63#t -0.616 0.153 1.819 -0.786 -1.489 P 0.541 0.879 0.237 0.643 0.121

表5 兩組產(chǎn)婦不同時點(diǎn)、麻醉前后舒張壓比較（±s）

表5 兩組產(chǎn)婦不同時點(diǎn)、麻醉前后舒張壓比較（±s）

注：??P＜0.01，#表示與麻醉前比較P＜0.05

組別 n T0 T1 T2 T3 T4 A組 30 74.53±7.62 78.07±9.67 75.43±8.52 71.23±6.21 74.17±6.36 B組 30 73.13±7.68 75.63±7.54 76.03±8.63 74.77±7.58 75.13±5.81#t 0.709 1.087 -0.271 -1.974 -1.157 P 0.481 0.281 0.787 0.053 0.068

2.3 兩組產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)比較 兩組產(chǎn)婦分娩過程中均未觀察到低血壓和心動過緩、運(yùn)動障礙的發(fā)生（Bromage評分＞0）、寒戰(zhàn)、過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制，兩組惡心、嘔吐、瘙癢發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討 論

硬膜外鎮(zhèn)痛由于其出色的鎮(zhèn)痛作用以及對母體的不良影響少而較早被用于緩解產(chǎn)程的痛苦。在局部麻醉藥中添加阿片類藥物可增強(qiáng)其鎮(zhèn)痛作用，并減少分娩時的副作用。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)硬膜外鎮(zhèn)痛藥中添加羥考酮可加速鎮(zhèn)痛起效作用，并明顯延長鎮(zhèn)痛時間。分娩時不增加新生兒的不良事件。羥考酮的作用類似于嗎啡，是蒂巴因的半合成阿片類物質(zhì)衍生物。作為一種 u和k受體激動劑，可口服羥考酮來緩解中度至重度的急性或慢性疼痛，例如癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或嚴(yán)重的非癌癥相關(guān)的慢性疼痛[4～6]。羥考酮主要通過激活u和 k受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用。當(dāng)羥考酮激活u受體時，它會產(chǎn)生止痛作用，但這種作用會伴有惡心、嘔吐和呼吸抑制等副作用。k受體廣泛存在分布在脊髓中。羥考酮的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用與k受體激活有關(guān)。

本項(xiàng)研究中所有新生兒Apgar評分均超過7分，并且沒有臍動脈pH＜7.2。因此，當(dāng)添加羥考酮用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛時，并且不會對新生兒產(chǎn)生不良影響比如呼吸抑制。Dostbil A等[7]報道稱在小劑量布比卡因中進(jìn)行硬膜外分娩鎮(zhèn)痛時增加嗎啡可顯著減少局麻藥劑量并增加鎮(zhèn)痛作用，而不會對母親和胎兒產(chǎn)生不良影響。Wang X等[8]通過比較在羅哌卡因中添加舒芬太尼對硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的效果，他們發(fā)現(xiàn)分娩的第一產(chǎn)程疼痛評分明顯降低。我們的研究得出結(jié)論，羅哌卡因中添加羥考酮進(jìn)行硬膜外分娩鎮(zhèn)痛對于母親和胎兒都是安全的。當(dāng)用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛時，小劑量鹽酸羅哌卡因?qū)ρ鲃恿W(xué)沒有可檢測的影響。羥考酮與羅哌卡因的組合可減少交感神經(jīng)沖動傳遞并減輕產(chǎn)婦疼痛。此外，出色的鎮(zhèn)痛作用可以放松骨盆底和陰道肌肉，這有利于降低胎兒頭部的位置并加快分娩過程。在我們的研究中，兩組在分娩期間的持續(xù)時間上沒有統(tǒng)計學(xué)差異，這表明使用硬膜外羅哌卡因和羥考酮進(jìn)行分娩鎮(zhèn)痛不會影響分娩期的持續(xù)時間。硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的羥考酮與局麻藥配伍的最佳濃度仍需要進(jìn)一步的研究來評估。

總之，本項(xiàng)研究表明硬膜外羥考酮可以加速鎮(zhèn)痛的起效時間，并顯著延長分娩過程的鎮(zhèn)痛時間，且不會對新生兒產(chǎn)生不良影響。